J Marta-Moreno, con la colaboración de C Echeandia, A. Oliveros-Cid, A. Figuerola y S. Mola.
Para su discusión en el Foro de Neurologia, paso a previo a su publicación convencional.
Varios estudios recientes, adecuadamente diseñados y amplios en cuanto a número de pacientes y tiempo de seguimiento, han demostrado que el uso de estatinas, (concretamente pravastatina, lovastatina y simvastatina) en pacientes coronarios disminuye la morbi-mortalidad de causa vascular de una forma significativa, incluyendo los infartos cerebrales y los accidentes isquémicos transitorios (AIT).
En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (1), conocido como 4S y publicado en el 94, se comparaban placebo y simvastatina en pacientes con patología coronaria conocida (angor o IAM) y colesterol elevado. Tras un seguimiento medio de 5,4 años a 4.400 pacientes, el porcentaje de infartos y AIT era de 4,3% para placebo y 2,7% para simvastatina, lo que significa una reducción del 37%.Es de destacar que en este estudio la reducción del riesgo para nuevos episodios coronarios era independiente de los niveles de colesterol al reclutar y se relacionaba a un mayor descenso del colesterol total (descenso medio del 25%) y a una razón HDL/LDL mayor (2).
El estudio coordinado por Sacks et al, conocido como CARE (3), en el que se compara pravastatina y placebo en pacientes coronarios, tiene la importancia de que recluta pacientes sin hipercolesterolemia. Los 4159 pacientes incluidos fueron sometidos a medidas dietéticas y posteriormente aleatorizados. El grupo tratado con pravastatina tuvo una razón de 2,6% de ictus frente al 3,8% en el grupo placebo, lo que significa una reducción del 31%, además de una reducción del 24% en eventos coronarios. Esta por publicar, aunque datos preliminares han sido comunicados en el 47th Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology de Abril del 98, el estudio LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease), que con planteamientos similares al CARE, compara pravastatina y placebo en pacientes coronarios sin hipercolesterolemia. En él, aunque las variables principales predeterminadas eran de morbi-mortalidad coronaria, aparece una disminución de ictus en el grupo tratado del 19%.
En 1995 se publicó el West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) (4), en el que se incluyen más de 6.000 pacientes varones de edades entre los 45 y 64 años (media de 55) con hipercolesterolemia, pero sin datos previos de enfermedad coronaria, fueron seguidos durante una media de 4,9 años. Los pacientes con pravastatina tenían una clara reducción del riesgo coronario ( 29%) y una reducción menor del riesgo de ictus (11%), que no era estadisticamente significativa). La discordancia entre este resultado y los previamente comentados puede explicarse porque este era un estudio sobre prevención primaria de eventos coronarios en pacientes hipercolesterolémicos considerados de riesgo, pero la probabilidad de sufrir un ictus en estos pacientes puede ser inferior a la de pacientes que se reclutan tras haber sufrido ya un angor o infarto cardiaco. Además, la edad del conjunto de la muestra era menor a la del resto de ensayos y tal vez no sean comparables en cuanto al riesgo de ictus o AIT. La importancia de este estudio radica en que demuestra el valor de las estatinas en la prevención primaria de la enfermedad coronaria en hipercolesterolémicos asintomáticos y eso conlleva unas implicaciones de gasto importantísimas dada la gran proporción de la población que cabe en este supuesto. Esto ha llevado a la necesidad de establecer consensos sobre su uso en prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria (p.ej.: Standing Medical Advisory Committe. The use of statins. del NHS del Reino Unido; consultable en http: www. open.gov.uk/doh/cmo/statins2.htm).
¿Que faltaba?. Un ensayo que estudiase la prevención primaria en pacientes normocolesterolémicos. En Mayo del 98 se publicó en JAMA el resultado del AFCAPS/Text CAPS (5) donde se comparaba lovastatina frente a placebo en 6065 pacientes con colesterol total y LDL normales y bajo HDL colesterol, de los cuales 997 eran mujeres, estudiando la prevención primaria de eventos coronarios (infarto miocardico, muerte súbita y angina). Este estudio fue suspendido en Julio del 97 dados los datos favorables que se iban observando, con una reducción del 37% del riesgo de primeros episodios coronarios y del 40% de un primer infarto, con una reducción de los eventos cardiovasculares fatales y no fatales en un 25%. Este estudio, demuestra beneficio en la intervención farmacológica en pacientes con coleterol total y LDL normales y HDL bajo, apoyando el considerar el bajo HDL como un factor de riesgo cardiovascular independiente.
¡Tenemos unos fármacos al menos tan eficaces como el mejor antiagregantes para la prevención secundaria de muerte coronaria y además, igualmente eficaces en prevención primaria en al menos la mitad de la población adulta!. La batalla que perdió la aspirina, el beneficio universal de tomar una pastillita diaria llegados a la edad media de la vida, ¿ pueden ganarla las estatinas?.
Se han publicado 3 metaanálisis en el pasado año examinando el riesgo de ictus observado en el conjunto de los ensayos. En su metanálisis de 13 ensayos clínicos con estatinas en los que ictus y AIT fueron recogidos como variables de valoración, Blauw et al. (6) encuentran una disminución del riego relativo de ambos del 31% (95% IC, 14%-56%) en los pacientes tratados con estatinas, no siendo significativa la diferencia en cuanto a ictus fatales (30 y 27), posiblemente por el bajo número de casos, a pesar de englobar el metanálisis 20.400 pacientes, con 181 episodios cerebrovasculares en los tratados y 261 en el grupo placebo. Los autores calculan que eso significa que unos 40 ictus (de los cuales unos 6 serían fatales) se podrían prevenir tratando 10.000 pacientes coronarios durante un periodo prolongado, de alrededor de 1-2 años.
En el segundo metanálisis, Crouse et al (7) analiza conjuntamente 12 ensayos, en los que la reducción de ictus en los tratados es de un 27%. Al considerar separadamente los de prevención primaria de la enfermedad coronaria, encuentra que los ictus se reducen en un 15% (95% IC, -42% a + 27%; no significativa, p=0,48), frente a un 31% (95% IC, 13%-45%, p=0,001) de reducción en los ensayos de prevención secundaria. En los ocho ensayos de este último grupo, la reducción de eventos coronarios fue del 29,6%, muy similar al mencionado 31% de reducción de ictus, pero dada la diferente frecuencia relativa de uno y otro suceso en esa población, eso significaba que tras un año de tratamiento con inhibidores de la reductasa, se previenen unos 11 episodios coronarios y uno o dos ictus.
En el último metaanálisis publicado (8), en el que se incluyen 16 ensayos clínicos, incluyendo un total 29.000 pacientes con un seguimiento medio de 3,3 años, los pacientes tratados con estatinas tenían un reducción del riesgo de ictus (fatal y no fatal) del 29% (95% IC, 14%-41%) y de un 22% de la mortalidad total (95% IC 12%-31%), atribuida a un descenso de la mortalidad cardiovascular del 28% (95% IC, 16%-37%). No habia evidencia de un aumento de muertes de causa no cardiovascular (riesgo relativo[RR], 0.93; 95% IC, 0.75-1.14 ) y especificamente, no aumentaba la frecuencia de cancer (RR, 1.03; 95% IC, 0.90-1.17). Esto es importante porque algunos autores achacaban un aumento de la mortalidad no cardiovascular y especificamente por cancer de mama (en el CARE, 12 casos en los tratados y 1 en el grupo placebo), al tto. con estatinas. (9,10)
¿Como reducen las estatinas el número de ictus?.
En el ya mencionado metanálisis de Crouse et al (7), se considera que al menos existen tres mecanismos:
1) la reducción del colesterol puede evitar la progresión de la aterosclerosis carotidea extracraneal Varios estudios así lo demuestran (11,12), incluso en pacientes coronarios normocolesterolémicos, como observan Mac Mahon et al. (13) en el seguimiento de un grupo de pacientes del ya comentado estudio LIPID. Aunque la relación entre colesterol elevado y aterosclerosis carotidea extracraneal ha sido demostrado en varios estudios sonológicos (modo B) (12,14,15,16,17), como resalta Crouse et al (7), la aterosclerosis carotidea como causa de ictus puede no explicar más que un porcentaje más bien pequeño ictus, de alrededor del 10%. Podría argumentarse que la relación colesterolemia/placa, además de ser importante en los secundarios a una placa en la carótida, lo podría ser en otros subtipos donde la aterosclerosis parece relevante como aquellos secundarios a placa aortica o en lacunares grandes que sean debidos a ateromatosis del arraque de las perforantes. No obstante, al valorar el papel del colesterol aislado como factor de riesgo del ictus es interesante que en los ensayos en prevención primaria ya comentados, que reclutaban pacientes con hipercolesterolemia considerados de riesgo coronario, la reducción de ictus era de alrededor del 15% (no significativa) y del 11% en el WOSCOPS, el mayor de ellos.
2) pueden estabilizar la placa. Se ha argumentado que dado que la reducción de la placa es un efecto a largo plazo y la reducción de los eventos coronarios es precoz tras comenzar con estatinas, parte de esa reducción puede ser debida a cambios en la estabilidad y composición de la placa (18).
3) pueden reducir los ictus secundarios a eventos coronarios. La reducción de ictus puede ser en parte un epifenómeno de la reducción de infartos y anginas, con una disminución de embolismos secundarios a arritmias, aneurismas, disfunción ventricular, etc. Aunque esto fuera así, es esperable que solo explique una pequeña parte de los ictus evitados.
Cabe añadir al menos una más:
4) trabajos recientes apoyan que las estatinas tienen un efecto farmacológico independiente de la inhibición de la HMG-Co A reductasa y por tanto de sus efectos sobre el colesterol o la placa. Pueden reducir los niveles de endotelina, evitar la degradación por LDL oxidada de la óxido nítrico sintetasa, (19) con un efecto vasodilatador indirecto, puede inhibir la proliferación celular (20) y otros como inhibir la trombogénesis, agregación plaquetaria o estabilización de la placa ateromatosa (21). Estas consideraciones, además de que es más práctico, hacen que prefiramos el término "estatinas" al de "inhibicidores de la HMG-Co A reductasa".
¿Es el colesterol un factor de riesgo para el ictus?.-
Desde hace años, se ha discutido si el colesterol elevado es un factor de riesgo para el ictus. Existen estudios en poblaciones amplias que así lo apoyan. Iso H, et al. (22) encuentran una correlación negativa con hemorragias y positiva entre colesterol elevado e ictus de forma que del 5% con menores niveles de colesterol al 5% con mayores, el riesgo se multiplica por tres. Sin embargo, las evidencias en contra son igualmente convincentes. En un metanálisis con 450.000 pacientes de 45 cohortes, no se demuestra (23) un mayor riesgo de ictus, aunque no se puede desglosar por tipo de ictus y cabría que las hemorragias apareciesen aumentadas y los episodios trombóticos disminuidos. Esta doble asociación se ve apoyada por los hallazgos del estudio Honolulu (24). También en el metaanálisis- de Lawn et al (25), en 10 cohortes y 28 ensayos, las cifras bajas de colesterol (menores de 193 mg/dl) en hipertensos se relacionan a un mayor riesgo de hemorragias.
Las evidencias en pacientes que han sufrido un ictus son muy pocas. El estudio de Dyker et al. (26) no solo no apoya una menor mortalidad sino que los pacientes con colesterol elevado al ingreso tenían una mayor supervivencia, aunque enfermedades graves o malnutrición concomitante podrían explicar la relación entre colesterol bajo y mayor mortalidad .
Ya hemos comentado que la relación entre colesterol elevado y placa ateromatosa carotídea ha sido demostrada en varios estudios. Esta relación parece más consistente en pacientes jóvenes (< 65 años), (14) y con LDL elevado (15) o HDL bajo (5, 27).
Las estatinas reducen el colesterol de forma importante (alrededor del 30%) y modifican el perfil lipídico con un descenso del LDL y triglicéridos y un aumento del HDL colesterol. Tal vez no sea tan importante la reducción total como el cambio del perfil o tal vez no se deba usar en todos los pacientes con colesterol alto, sino en un determinado subgrupo .
¿a quien debemos tratar?
1) La única indicación sentada es el uso de estatinas en pacientes coronarios (infarto o angina) con colesterol total normal o elevado, para la prevención de nuevos episodios coronarios y de ictus. Inexcusable en pacientes con infarto o angina e hipercolesterolemia.
TODO LO SIGUIENTE HA DE SER VALORADO INDIVIDUALMENTE:
2) En el ictus, se debe considerar como más prioritario el uso de medidas de eficacia probada como el control de la HTA o la diabetes, el uso de antiagregantes y cambios en estilo de vida (ejercicio, dejar de fumar, etc.). En ese contexto se debe proponer y tutelar una dieta a los pacientes con ictus e hipercolesterolemia.
3) La enfermedad coronaria es una causa fundamental de muerte tras un ictus y debe ser investigada sistemáticamente.
4) Los pacientes con múltiples factores de riesgo vascular, especialmente con hipercolesterolemia o perfil lipídico de riesgo (elevado LDL, bajo HDL), pero también con colesterol normal, se pueden beneficiar de tratamiento con estatinas y dieta para prevenir la enfermedad coronaria.
5) El beneficio esperado en el ictus puede ser mayor en aquellos con episodio previo de etiología aterotrombótica. No parece razonable usarlo en todos, ní en los cardioembólicos o lacunares hipertensivos.
6) Los pacientes con estenosis carotídea >50%, especialmente sí son jóvenes, posiblemente se beneficien de tratamiento con estatinas dada la correlación entre colesterol y existencia de una placa a esa edad y al descenso de colesterol y estabilización o regresión de la placa carotídea.
7) La evidencia es mucho menor en pacientes con edades mayores de 75 años, que son una parte importante de los ictus. No parece indicado usarlo en ellos, salvo en la indicación 1.
El futuro: lleno de interrogantes.
No existen estudios en prevención secundaria de ictus. Se pueden plantear ( y se plantearan) como grandes muestras en los que el criterio de entrada sea únicamente ictus reciente, sin discriminar el tipo, o tal vez mejor atendiendo a etiologías (aterotrombótica), formas de presentación (sintomáticos vs silentes, lacunares , etc.), en determinados grupos de riesgo (dislipemias, diabetes, edades, etc.).
Sí imaginamos estudios en prevención primaria, deberíamos empezar por determinar que perfil lípidico se puede considerar de riesgo para ictus, con la dificultad añadida de que posiblemente no sea el mismo para varones, mujeres y en jóvenes que en edad muy avanzada.
Interrogantes igualmente sin resolver hasta el momento son el papel de un tratamiento dietético de la dislipemia en el ictus, la influencia del tratamiento con estatinas en la necesidad de intervención en estenosis carotídeas sintomáticas o asintomáticas, resultados de la combinación de las estatinas con terapias actuales aceptadas como antiagregantes, dicumarínicos … , o terapia hormonal sustitutiva en mujeres. El tema no ha hecho sino comenzar.
Apéndice: las diferentes estatinas tienen un precio entre 100 y 250 pesetas/dia (0,75-1,5 euros)
para un a dosis de 20mg de pravastatina/simvastatina/lovastatina o equivalentes de atorvastatina. No se ha demostrado una ventaja clara en eficacia o tolerancia con ninguna de ellas.
La opción más barata que conozco es lovastatina , 20 mg/dia , Lipoescler de CEPA (100 ptas./dia).
BIBLIOGRAFIA
1) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994, 344: 1383-1389
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