SELECTIVIDAD MONOAMINÉRGICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS Y SUEÑO: IMPLICACIÓN NEUROFISIOLÓGICA DE LA DEPRESIÓN.

Lorenzo JL, Barbanoj MJ.

Laboratori del Son. Area Investigació Farmacològica.
Institut de Recerca. Hospital de Sant Pau. Barcelona

RESUMEN

Es bien conocido que los trastornos asociados al sueño juegan un papel predominante en la sintomatología del paciente deprimido, y que éstos pueden revertir con la terapia antidepresiva. Los fármacos antidepresivos (AD) provocan, y en muchos casos de un modo importante, cambios en las características del sueño al mismo tiempo que mejoran la sintomatología depresiva. Es por ello que conociendo las bases del mecanismo de acción de los AD, no sólo se avanza en el conocimiento de la neurofisiología de la depresión, sino también en la del sueño.

INTRODUCCIÓN

Los transtornos asociados al sueño son muy frecuentes en los pacientes deprimidos. Dificultad para conciliar el sueño, escaso efecto reparador del mismo, despertares frecuentes y despertar precoz, son síntomas que agravan y complican el cuadro depresivo. De la importancia que tienen estos transtornos en el paciente deprimido se deriva la cantidad de estudios destinados a caracterizar el sueño en la depresión y conocer su relación con el tramiento AD. Así, se ha determinado que la anormalidad más frecuentemente observada en la Depresión endógena (DE) en adultos es el acortamiento de la Latencia de sueño REM (LR) y un aumento de la duración del sueño REM (SR), sobre todo en la primera parte de la noche (Gillin ,1983; Gillin&Borbely, 1985). Si bien ello fue considerado como marcador biológico de la DE, hay estudios en los que no se encuentran diferencias en estas características poligráficas entre sujetos deprimidos y sanos (Mendelson y cols,1986). Otros estudios enfatizan en la idea de la existencia de una fuerte interrelación entre DE-edad-TS: las alteraciones neurofisiológicas de la depresión pueden interferir con las propias de la edad, exacerbando los trastornos del sueño (Goetz y cols, 1987).

Por otra parte, estas alteraciones del SR han sido observadas en otras enfermedades psiquiátricas, como la esquizofrenia ( Feinberg y cols,1969).

De todo ello cabe deducir que no hay una variable determinada que permita por sí sola caracterizar el sueño en la DE: es el análisis multivariante (el conjunto de algunas variables poligráficas) el que permitirá diferenciar la DE de otras afecciones (Gillin et al, 1979) . Parece ser, además, que estas alteraciones referidas a la latencia de SR, permanecen estables a lo largo de la enfermedad (Giles y cols, 1989;) y que pueden estar relacionadas con la vulnerabilidad a padecerla (Gilles y cols al, 1990).

Con todo ello, cabe preguntarse qué interacción existe entre estas alteraciones del sueño y la neurofisiolgía de la depresión. Así, de forma paralela a la investigación clínica, se han desarrollado una serie de teorías etiopatogénicas que intentan explicar esta relación: La hipótesis de la "fase avanzada" sugiere que el oscilador circadiano que controla el SR, la temperatura y la secreción de cortisol se encuentra avanzado en la DE (Wehr y cols, 1979). La hipótesis defendida por Borbély propone que el sueño es regulado por dos procesos: uno homeostático y uno circadiano (Borbély AA, 1982). En el paciente deprimido, el proceso homeostático sería deficiente. Por último, la teoría del "balance acetilcolina/monoamina" se basa en la evidencia de que el SR es potenciado por la actividad colinérgica a través de la formación reticular pontina medial e inhibido por la acción aminérgica ( serotonina y noradrenalina ) (Mc Carley y cols, 1982). Si bien ninguna de estas hipótesis consigue explicar por si sola todas las interacciones existentes entre fisiopatología de la depresión y sueño, está claro que existe una interrelación biológica entre ambos. La cuestión básica a plantearse es si esta relación es causal y cuál es el mecanismo específico implicado.

Un mayor conocimiento de los efectos que los fármacos AD conllevan tanto a nivel de las alteraciones del sueño como en la DE facilitará la compresión de esta relación, sobre todo los que actúan de forma selectiva en el sistema monoaminérgico, por la mayor especificidad en su mecanismo de acción. El sistema monoaminérgico, los AD que actúan de modo específico en este sistema y sus efectos a nivel del sueño y de la depresión serán objeto de revisión en este trabajo.

 

NEUROTRANSMISORES Y SUEÑO

Numerosos han sido los neurotransmisores involucrados en la regulación Sueño-Vigilia. De ellos, la acetilcolina (Ach),la serotonina (5HT), la noradrenalina (NA) y la dopamina (DA) son los que presentan una acción más conocida, aunque esta actividad no sea independiente una de otra, sino que interaccionan entre sí a través de interconexiones neuronales. La complejidad de estas interacciones obliga a nuevos estudios para clarificar la relación entre estos neurotransmisores, tanto desde el punto de vista biológico como farmacológico.

Otros neurotransmisores han sido también relacionados con el control del sueño, como la histamina ( control del "arousal"). Además se ha determinado que una serie de péptidos modulan también los mecanismos hipnógenos ( la interleuquina-1, el interferón alfa-2 y el péptido intestinal vasoactivo).

1. ACETILCOLINA. Estudios en animales han demostrado que la Ach juega un papel importante en el control de los estados de alerta. En el gato la liberación de Ach en el córtex es mayor durante los estados de vigilia y SR que durante la fase de sueño lento. En la rata la administración sistémica de fisiostigmina (inhibidor de la acetilcolinesterasa, y por tanto facilitador de la acción de la Ach) conlleva agitación y despertar, y en dosis críticas, facilita el sueño REM. En humanos, la acción de la infusión de fisiostigmina depende de las dosis y del momento en la cual se administra (Sitaram y cols, 1977). Así si se hace durante la fase de sueño NREM facilita la aparición de SR y si se administra durante el SR, conlleva despertar. Por todo ello se deduce que el sistema colinérgico facilita la vigilia o el SR, dependiendo del grado de actividad del SNC. La actividad colinérgica se lleva a cabo mediante la interacción de dos tipos de receptores (muscarinicos y nicotínicos). Recientes estudios mediante agonistas y antagonistas colinérgicos demuestran que los receptores relacionados con la facilitación de SR son los muscarinicos M2 (Velazquez- Moctezuma y cols,1991). Esta actividad, depende así mismo de la región neuroanatómica en la que actúen. La Ach puede actuar de forma indirecta a través de la disminución de la liberación de catecolaminas, como la norepinefrina (Gaillard y cols,1983).

A destacar que mientras en animales, la administración de agonistas colinérgicos conllevan el mantenimiento de un estado similar al del SR, en humanos facilitan la aparición de este estado, pero no altera ni la duración del mismo ni su oscilación a lo largo de la noche. Ello podría estar relacionado con la vía de administración o bien dependería de la especie (Gaillard y coks, 1983).

Por último, si bien el conocimiento de la interaccción de la Ach-depresión-sueño es aún confusa, parece ser que existe una hiperexcitabilidad de los receptores colinérgicos en los pacientes con ED, lo que explicaría que la infusión de agonistas colinérgicos conlleve con mayor rapidez SR en sujetos deprimidos que en sanos (Gillin J y cols, 1979).

2.NOREPINEFRINA. La actividad catecolaminérgica está mediada en el SNC por dos tipos de receptores: Los alfa y betadrenérgicos. Los receptores alfa se subdividen en dos tipos: alfa 1 y alfa 2. De ellos, éstos últimos son los que presentan, parece ser, una mayor importancia en los mecanismos de regulación del sueño y alerta. Esa actividad va a depender de múltiples factores, entre ellos de la localización de los mismos (pre y post sinápticas) y de las múltiples interconexiones no sólo inter sino también intraneuronales. Si bien la funcionalidad de esta compleja red está lejos de ser conocida, hay estudios que inciden en la idea de que estos alfa-2 adrenoceptores juegan un papel esencial en los mecanismos de regulación de sueño-estado de alerta. En humanos la administración de un potente antagonista de los receptores presinápticos adrenérgicos provocan la supresión de SR y facilitan el estado de alerta. Por otra parte la clonidina, potente agonista alfa 2- adrenérgico, conlleva despertar a pequeñas dosis, mientras que a grandes dosis lo inhibe. Ello estaría relacionado con las diferentes interconexiones intra e interneuronales. Estas sinapsis estarían moduladas por receptores pre y post sinápticas y estos presentarían una diferente sensibilidad a la clonidina.

En relación con los receptores Beta adrenérgicos , la complejidad se acentúa. En animales, se ha demostrado que la actividad de los antagonistas (propranolol) conlleva la disminución de sueño REM (Lanfumey y cols, 1982). En humanos el propranolol conlleva así mismo disminución de sueño REM e insommio. Estos efectos pueden ser revertidos por isoprenalina (un agonista no específico de los receptores beta), pero no por el salbutamol, más selectivo para estos receptores. De todas formas, aunque el efecto de las catecolaminas en el sueño se complican por todas estas interconexiones, está claro que tienen un efecto directo a través de la transmisión noradrenérgica, aunque efectos noespecíficos y su modulación del sistema 5HT pueden jugar un papel fundamental.

3.SEROTONINA.El sistema serotoninérgico juega un papel fundamental en la regulación de la continuidad del ciclo vigilia-sueño, favoreciendo la síntesis y la actividad de otros factores de sueño (Sallanon y cols, 1983 ;Jouvet,1984) .Su acción ha sido objeto de multiples estudios, siendo sus resultados en algunos casos contradictorios. La administración de PCPA, un inhibidor de la síntesis del 5HT conlleva la aparición de insommio agudo tanto en gatos como en ratas. En ratas provoca una reducción del sueño NREM en relación con SR , mientras que en humanos conlleva la reducción de SR permaneciendo inalterada el SNR.

El triptofano, precursor de 5HT produce sedación en animales pero su efecto en humanos es más equivoco.

Los fármacos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (de los cuales hablaremos con más detenimiento en otro apartado) conllevan la mayoría de ellos una disminución de SR, y sorprendentemente un afecto alertizante. La posible explicación estaría en la aguda inhibición presináptica de la liberación de la serotonina (Nicholson y cols, 1986) .Fármacos como la fenfluramina, que actúan estimulando la liberación presinàptica al mismo tiempo que inhiben la recaptación de 5HT, conllevarían, pues, un efecto sedativo en humanos. Por último cabe hablar del efecto regulador de 5HT en las características del sueño NREM: la rianserina, antagonista específico de receptores 5HT2 en hunanos provoca un aumento de sueño delta. Todas estas diferencias en la modulación del sueño que presenta el sistema 5 HT en humanos y en animales, parecen debidas a la diferente naturaleza de los distintos receptores según especies.

4.DOPAMINA. La mayoría de estudios inciden en el marcado efecto alertizante de la DA: participa manteniendo el estado de vigilia y facilitando la actividad motora en animales (Wauquier y cols, 1985). La actividad dopaminérgica está mediada por dos tipos de receptores (D1 y D2). Estudios con agonistas dopaminérgicos no selectivos D1/D2 (apomorfina) indican que la interacción con los primeros conllevarían desincronización del EEG mientras que los segundos provocaría la excitación conductual y esterotipias.(Ongine et al, 1989) .Si bien el efecto alertizante de la DA es bien conocido, su acción sobre el sueño REM es más confusa. Así la apormorfina provoca reducción del SR aunque también disminuye la proporción de sueño total . Antagonistas de los receptores dopaminérgicos, como la clorpromazina, facilitan y aumentan el sueño REM pero a bajas dosis cuando es predominante su actividad sobre receptores alfa 2- adrenérgicos. Así pues, no está claro si la dopamina juega un papel fundamental en la producción del SR y mas bien se cree que su acción es debida al efecto modulador de la actividad de otros NT y de su interacción con otros sistemas.

FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Y SUEÑO:

Los fármacos AD provocan una alteración importante en el sueño. La mayoría de los AD provocan una alteración en SR: prolongación de la LR y una disminución, sino supresión,del mismo. Su acción sobre la continuidad del sueño es mucho más variable. Si bien la actividad sobre sueño REM puede ser no específica , los cambios sobre la continudad del sueño estrían relacionados íntimamente con el perfil farmacológico del AD (Nicholson y cols 1989). : Así, fármacos que conllevan la inhibición selectiva de la recaptación de la serotonina (ISRS) son alertizantes, mientras que los que inhiben selectivamente la recaptación de la NA provocan sedación (Nicholson et al,1986,1988).

Por todo ello es interesante intentar conocer los factores implicados en la modulación del sueño REM y en la continuidad del sueño en estos fármacos AD.

1.MODULACIÓN DE SUEÑO REM. Si bien el efecto modulador de los AD en SR es bien conocido, la naturaleza de estos cambios y su significado está lejos

de ser entendido, y ello es debido a que está acción no está ligada a un mecanismo espeífico. Así, la supresión o disminución de SR no es sólo vista en fármacos que modulan selectivamente la recapatación de serotonina o noradrenalina (Nicholson y colsl, 1986) ni aquellos que presentan una actividad anticolinérgica como la escopalamina (Segalesy cols, 1975). La trimipramina, débil inhibidor de la recaptación de monoaminas conlleva así mismo un efecto en la disminución de SR, seguramente por un antagonismo de receptores alfa adrenérgicos y por su acción anticolinérgica (Nicholson y cols ,1989). El efecto de la trimipramina sobre el SR no es aceptado por otros autores (Chen,1979; Mouret y cols,1989). Los efectos de los fármacos inhibidores selectivos de las monoaminas, parecían unir su efectos antidepresivos a su efecto en la supresión o disminución de SR: la paroxetina , ISRS, produce una fuerte supresión de SR al mismo tiempo que mejora la sintomatología depresiva (Oswald & Adam,1986). El efecto supresivo de SR de la fluoxetina es consistente con su eficacia clínica (Kerkhofs y cols, 1990). Este mismo efecto también se observó en sujetos sanos (Saletu y cols, 1991; Vasar y cols, 1994).

Recientes estudios con nuevos fármacos antidepresivos, en cambio, nos obligan a revisar lo conocido hasta ahora de la relación entre depresión, sueño REM y antidepresivos. El bupropion, fármaco con efecto noradrenérgico y dopaminérgico, une su acción antidepresiva a una reducción de la LR y a un aumento de SR (Nofzinger et al, 1995). Se supone que en este caso la acción antidepresiva del fármaco es independiente de su efecto en SR, o bien, que hay un mecanismo, desconocido, que produce este aumento de sueño REM asociado a su acción antidepresiva. La nefazodona, un nuevo y potente ISRS,no provoca ninguna alteración en los parámetros de SR (Vogel y cols, 1987).

Si bien la idea defendida de que muchos de los AD actúan mediante un efecto arousal-deprivación REM no puede ser deshechada, se ha de aceptar que, al igual como los antibióticos o los antihipertensivos, los AD pueden presentar más de un mecanismo de acción. Otra teoría a replantearse es la que defiende que la supresión de SR que provocan los AD, sobre todo los ISRS, es debida al reforzamiento de la neurotransmisión serotinérgica. Esto no explicaría el por qué la nefazodona, que así mismo conlleva un aumento en la transmisión serotinérgica no provoca alteración en sueño REM. Queda por tanto abierto el tema de cómo los fármacos AD conllevan esa supresión de SR.

2. ACTIVIDAD SOBRE LA CONTINUIDAD DEL SUEÑO . Así como el efecto sobre el SR es más inespecífico, la acción de los AD sobre la continuidad del sueño es más dependiente del perfil farmacológico de cada AD. Así pues, los ISRS presentan un efecto alertizante, mientras que los inhibidores de la NA lo presentan sedante. Ello parece estar relacionado con la interacción de los NT con los receptores pre y postsinápticos: una liberación aguda del NT en la sinápsis puede aumentar la inhibición presináptica de la transmisión. (Nicholson et al,1989). Otros AD con menos selectividad farmacológica actúan a traves de una interacción de sus mecanismos, los cuales de forma aislada no presentarían efecto en el sueño. Por ejemplo el efecto sedativo de la trimipramina sería resultado de sus múltiples interacciones: su actividad antihistamínica ,alfa 1 y dopaminérgica actuarían de forma sinérgica y conllevaría ese efecto sedante. (Nicholson et al,1989).

 

CONCLUSIONES

El conocimiento cada vez más exhaustivo de los diferentes mecanismos de acción de los AD, especialmente de aquellos con acción selectiva monoaminérgica, y sobre todo el de su actiuvidad en el sueño REM nos permitirá no sólo un mayor entendimiento de las alteraciones neurofisológicas de la depresión, sino también de las bases neuroquímicas del sueño. Si bien todo ello permanece aún confuso y se requieren nuevos estudios, la aparición de nuevos AD y el conocimento de la farmacología de los mismos sin duda permitirán un avance considerable.

BIBLIOGRAFIA

1.Gillin JC. Sleep studies in affective illness: diagnostic therapeutic and pathophysiological implications. Psychiatric Annals 13: 367-384,1983

2. Gillin JC, Borbely AA. Sleep: a neurological window on affective disorders. Trends in Neurosciences 8 (12): 537-542, 1985.

3.Mendelson et al. Frequency analysis of the sleep EEG in Depression. Psychiatry Research 21:89-94. 1986

4.Goetz et al. Electroencephalographic sleep of adolescents with major depression and normal controls. Arch Gen Psyachiatry 44:61-68. 1987

5.Feinberg et al. Stage 4 in schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 21. 262-266. 1969

6.Gillin et al. Successful separation of depressed, normal, and insomniac subjects by Sleep Data. Arch Gen Psychiatry 36:85-90.1979.

7.Giles et al. Stability of polisomnographic parameters in unipolar depression: a cross-sectional report. Biol Psychiatry 25: 807-810.1989

8. Giles et al. A cross-sectional study of the effects of depression on REM latency. Biol Psychiatry 28:697-704.1990

9.Wehr et al. Phase advance of the circadian sleep-wake cycle as an antidepressant. Science 206:710-713.1979

10. Borbély AA: A two process model of sleep regulation. Hum Neurobiol 1:195-204.1982

11. Mc Carley RW: REM sleep and depression.: Common neurobiological control mechanisms. Am J Psychiatry 139(5):5655-570.1982

12. Sitaram et al. The time-dependent induction of REM sleep and arousal by physostigmine infusion during normal sleep. Brain Res 122:562-567,1977.

13. Velazquez Moctezuma et al. Cholinergic antagonists and REM sleep generation. Brain Res 543:175-179,1991.

14. Gaillard JM: Biochemical pharmacology of paradoxical sleep. Br J Clin Pharmacol 16:205S-230S.1983.

15. Gaillard et al. Paradoxical sleep without previous debt. The effect of minute doses of clonidine in man. Sleep 6:60-66. 1983

16.Lanfumey L, Adrien J: Regulation of sleep after neonatal locus coeruleus lesions: Functional evidence of beta-adrenergic supersensitivity. Eur J Pharmacol 79: 257-264,1982.

17. Sallanon M et al:Serotonergic mechanisms and sleep rebound. Brain Res 268:95-104. 1983.

18. Nicholson et al: Modulation of catecholamine transmission and sleep in man: Studies with mianserin hydrochloride and nomifensine. Neuropharmacology 25:271-274,1986.

19. Wauquier et al: Active and permissive roles of dopamine in sleep-wakefulness regulation. En Waquier et al (eds) Sleep: Neurotransmitters and Neuromodulators. New York, Raven Press, 1985:107-120.

20.Ongini E, Longo VG: Dopamine receptor subtypes and arousal. Int Rev Neurobiol 31: 239-255, 1989.

21. Nicholson AN, Pascoe PA. REM Sleep and Sleep continuity. Depression and antidepressants. Drugs 38 (Suppl 1) 4-13. 1989.

22. Nicholson et al. Modulation of catecholamine transmission and sleep in man. Neuropharmacology 25:271-274.1986

23. Nicholson et al. Trimipramine and sleep in man. British J of Clinical pharmacology26:201P,1988.

24.Sagales et al. Effects of repeated doses of scopalamine on the electroencephalographic stages of sleep in normal volunteers. Clinical Pharmacology and Therapeutics 18:727-732, 1975.ç

25. Chen C. Sleep, depression and Antidepressants. Brit J Psychiatry 135:385-402.1979.

26. Mouret et al: Sleep polygraphic effects of trimipramine in depressed patients. Drugs 38 (suppl 1) 14-16.1989.

27.Saletu B et al. Sleep laboratorym studies on the single dose effect of serotonin reuptake inhibitors paroxetine and fluoxetine on human sleep and awakening qualities. Sleep 14: 439-447. 1991.

28.Vasar et al.The effect of fluoxetine on sleep. a longitudinal double blind polysomnographic study of healthy volunteers. Internat Clin Psychopharmacol 9:203-206. 1994.

29. Nofzinger et al. REM sleep enhancement by bupropion in depressed men. Am J Psychiatry 152:274-276.1995

30.Vogel et al. Nefazodone and REM sleep: How do antidepressant drugs decrease REM Sleep. Sleep 21:70-77.1998

Para enviar comentarios sobre esta conferencia pulse en este enlace - FORO DE OTROS TEMAS NEUROLOGICOS - .Si se le solicita un nombre de usuario y una clave de entrada, introduzca las mismas que usa para entrar en el congreso. Para enviar comentarios directamente a los autores utilice la dirección de E-Mail de correspondencia si se indica al inicio de esta conferencia.

PAGINA PRINCIPAL  |  CURSOS DE FORMACION |  POSTERS ELECTRONICOS
 CONFERENCIAS INVITADAS  |  COMUNICACIONES  |  CHARLA INTERACTIVA