GENETICA DE LAS EPILEPSIAS

Antonio V. Delgado-Escueta (1,2), Marco T. Medina (1-4)

E-mail: marco@gbm.hn

(1) Comprehensive Epilepsy Program, University of California, L.A.
(2) GENES (Genetic Epilepsy Studies)
(3) Sociedad Hondureña de Epilepsia
(4) Asociación Hondureña de Neurología

 

HISTORIA

En la historia de la medicina la concepción de que la epilepsia se hereda se remonta hasta la época de Hipócrates. Esta teoría persistió por siglos y es aparente en algunas leyes del siglo pasado cuando se encarcelaba a los epilépticos para prevenir su matrimonio o se les realizaba esterilizaciones obligatorias. En Estados Unidos se abolió en 1982 una ley que prohibía el matrimonio a los epilépticos (TREIMAN, EPILEPSY FOUNDATION).

Un estudio clásico que despertó el interés en esta área fue el titulado Genética de los trastornos convulsivos , publicado en la revista Neurology en 1960 por Metrakos y Metrakos, pero ha sido el desarrollo de la genética y de la biología molecular el que ha permitido avances enormes en esta área.

 

EPIDEMIOLOGIA

No existen muchos estudios epidemiológicos que reporten la prevalencia de epilepsias genéticas debido a que por definición han sido reportadas como primarias o idiopáticas. El mismo término de epilepsias idiopáticas ha evolucionado, y según la Liga Internacional Contra la Epilepsia, se reserva para ciertos síndromes de características electroclínicas precisas y que en su mayoría han resultado ser genéticamente determinados.

Esta evolución de conceptos hace poco útil la compararación de las prevalencias de epilepsias idiopáticas reportadas por varios estudios (HAUSER, MEDINA ABSTRACT ARGENTINA ). En cuanto al antecedente de epilepsia en familiares, diferentes estudios epidemiológicos reportan porcentajes de 32 a 67% de los epilépticos (AZIZ, MEDINA ET AL NO PUBLICADOS, ZULOAGA).

De los 40 a 50 millones de epilépticos en el mundo y de los 2 millones en Estados Unidos, hasta 50% presentan epilepsias generalizadas (HAUSER 93). Entre ellas, la más común es la epilepsia mioclónica juvenil (EMJ), la epilepsia de ausencias de la niñez (EAN) y la epilepsia pura gran mal del despertar (COMISION 81,89). La frecuencia de estas se muestra en la Tabla 1 (JANZ, TSUBOI, WOLF, LOISEAU, GENTON, DELADO, MEDINA INF PNS).

 

Tabla 1. Frecuencia de las epilepsias generalizadas

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*Probablemente el porcentaje es menor desde la aparición del video-electroencefalograma, telemetría o poligrafía, que muestran la precedencia por crisis mioclónicas o de ausencias.

 

Es significativo apuntar que la identificación de las mutaciones responsables de las epilepsias generalizadas idiopáticas puede resultar en el tratamiento curativo y eventual erradicación del 25 al 35% de todas las epilepsias, que en total significan un costo de 8 a 12 billones de dólares por año en Estados Unidos (ESCUETA SUBMITTED), por lo que se ha enfocado la atención en el mapeo, clonación posicional y análisis de mutaciones para estas epilepsias.

 

PRINCIPIOS BASICOS PARA LA COMPRENSION DE LAGENETICA MOLECULAR DE LAS EPILEPSIAS

El riesgo de crisis epilépticas puede aumentar por mutaciones genéticas cuyos efectos alteran mecanismos que controlan la inhibición neuronal, inactivación de neurotransmisores excitatorios, controles de retroalimentación y comunicaciones neuronales involucradas en la propagación de las crisis (HAUSER). Los cambios progresivos en las redes neuronales eventualmente provocan crisis espontáneas y recurrentes. Este proceso de transformación se conoce como epileptogénesis, potencial blanco terapéutico y de prevención (LOWESTEIN, WOLF).

La complejidad del genoma humano se plantea desde el momento en que se estima la presencia de 50,000 genes y 3.3x109 pares de bases (TREIMAN), es razonable asumir que cualquier mutación puede resultar en un trastorno heredado (ESCUETA, BERKOVIC).

Debido esta complejidad del patrón de expresión genética que controla el desarrollo y organización del sistema nervioso central, el análisis más accesible para su comprensión son los estudios de ligamiento genético (ESCUETA LOOKING FOR) cuyo objetivo general es explicar en términos moleculares los eventos por los cuales un genotipo (gen anormal) se convierte en el fenotipo (crisis o epilepsia) (ESCUETA PROGRESS, NOEBELS).

La experiencia en la manipulación del DNA ha hecho posible una adquisición más efectiva de la información genotípica en humanos mediante el estudio de la herencia de polimorfismos restrictivos de fragmento largo (RFLPs) utilizando clonación del DNA. El estudio del genotipo mediante esta técnica tiene varias fases (Figura 1) (ESCUETA LOOKING FOR....).

Figura 1. Fases en el estudio de genotipos mediante manipulación del DNA

CONCEPTOS BASICOS

El mapeo genético tiene como objetivo primordial identificar el o los genes responsables de una carasterística heredada y así mismo entender los mecanismos mediante los cuales la mutación genética altera el funcionamiento celular. Su estrategia es identificar el grado de consegregación de los rasgos de la enfermedad con un marcador genético una vez que se tiene una localización cromosómica conocida. Entre más asociación del rasgo en estudio con el marcador, menor es la posibilidad de que un evento recombinante pueda disociarlos. Se dice que un gen está ligado cuando se transmite a la progenie conjuntamente (consegregado) con más frecuencia de lo que se esperaría por azar (TREIMAN).

El análisis de ligamiento se basa en estudios de la frecuencia de transmisión de las diferentes combinaciones posibles de alelos de padre a hijo en una familia dada. Se dice que los genes están ligados cuando se transmiten juntos a la progenie, es decir que se cosegregan más a menudo de lo que podría esperarse por casualidad.

En el ligamento se analizan datos para obtener un resultado LOD o logaritmo de los pares, el cual es el logaritmo de la probabilidad de observar un conjunto particular de datos familiares si dos rasgos se ligan cerca en el mismo cromosoma, comparado con la probabilidad de obtener los mismos datos si los dos rasgos no estuvieran ligados.

Si se sabe el modo de herencia un resultado Lod ( o lod score en inglés ) y el mismo es de más 3 ( es decir una probabilidad de 1000:1 ) generalmente se acepta como prueba de ligamento, mientras que un resultado de menos 2 es considerado que dos loci cromosomicos no estan ligados.

El analisis de ligamento depende de la identificación de un gran número de marcadores genéticos polimorficos ( dos o más alelos ) distribuidos en forma densa y homogénea a través del genoma humano. La unidad de medida genética es el centimorgan (cM), que mide la distancia entre genes. Un centimorgan representa 106 pares de bases de nucleotidos. El total de la longitud del genoma humano es de 3400 cM.

Marcadores genéticos

Los primeros marcadores genéticos utilizados fueron los antígenos de grupos sanguíneos y algunas proteínas séricas. El número de estos marcadores fenotípicos es extremadamente limitado pero se han identificado nuevos: los RFLP o los fragmentos de restricción de longitud pleomorfica fueron inicialmente usados para mapear el genoma humano, posteriormente fueron usados los VNTR o repetidos en posición tandem de número variable. Más recientemente con el desarrollo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la cual amplifica pequeñas cantidades de ADN para su análisis, ha permitido el descubrimiento de una clase de micro-VNTRS que presentan una secuencia de citosina-adenina o de guanina-timina que tienen un gran número de variantes alélicas en sitios específicos. Se estima que hay de 50,000 a 100,000 de estas secuencias en el genoma humano. La localización tan cercana de estos marcadores ayuda en la localización de genes que posteriormente son estudiados por sus secuencia de mutación responsable por la enfermedad fenotipo.

Asimismo, la inserción o deleción de los pares de bases entre dos puntos reconocidos puede alterar el tamaño de los fragmentos de restricción producidos por la digestión de la enzima. El uso de tales polimorfismos de restricción de fragmento largo (RFLPs) para investigar herencia ha sido un gran avance en el mapeo genético.

La clonación de un gen de una enfermedad conociendo el cromosoma en que se encuentra pero sin conocer su función se ha denominado clonación posicional. A diferencia de los genes que son estudiados en base de su función sin importar su posición cromosómica, en la clonación los genes se seleccionan en base a su localización. Un ejemplo de este enfoque es el reciente descubrimiento de que el gen de la epilepsia frontal nocturna autosómico dominante es una mutación de la subunidad alfa 4 del receptor cerebral nicotínico de la acetilcolina (REFERENCIA).

Recuérdese que expresividad es el grado de manifestación clínica del trastorno genético en los individuos, mientras que la penetrancia es la falta de manifestación de determinado rasgo (fenotipo) aún teniendo el individuo el genotipo que lo define. La falta de expresión se denomina no penetrancia.

 

EPILEPSIAS GENERALIZADAS IDIOPATICAS ESTUDIADAS POR MAPEO GENETICO

Aunque se ha tratado de identificar un gen común para las epilepsias generalizadas idiopáticas (JANZ, 92), el desarrollo de nuevos modelos de estudio genético y marcadores han permitido confirmar genes específicos para la mayoría de estos síndromes (LEPPERT BRAIN 93), aunque sus mecanismos patogénicos todavía está por determinarse. La Tabla 2 presenta los genes de epilepsias identificados hasta ahora.

 

TABLA 2. LOCI CROMOSOMICOS IDENTIFICADOS EN EPILEPSIAS GENERALIZADAS Y PARCIALES IDIOPATICAS

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EPILEPSIA MIOCLONICA JUVENIL (EMJ)

(Enfermedad de Janz y Delgado-Escueta)

La EMJ representa la forma más común de epilepsia de inicio en la adolescencia, con rango de 8 a 23 años (DELGADO EN WYLLIE). Es una forma no progresiva también llamada ‘pequeño mal impulsivo’ cuando se acompaña de ausencias. Se caracteriza por crisis mioclónicas, convulsiones clónico-tónico-clónicas o tónico-clónicas generalizadas y ausencias que generalmente ocurren después de despertarse y son desencadenadas por la falta de sueño, la fatiga y el consumo de alcohol.

Las mioclonías no son mencionadas en la entrevista usualmente, a menos que se realice un interrogatorio dirigido o se lleve a cabo un electroencefalograma con circuito cerrado de televisión y filmación o video-EEG. (DELGADO PROGRESS, ROGER LONDON, GENTON EPIL 91). Frecuentemente pueden confundirse con nerviosismo, tics faciales, faríngeos o vocales y suspiros (ESCUETA JME EN WYLLIE, MEDINA ET AL NO PUBLICADO). En general, las EMJ responden bien al valproato, que en ocasiones debe administrarse toda la vida (MEDINA REV EC)..

El EEG ictal muestra complejos de polipuntas-onda lenta de alta amplitud durante las mioclonías y el EEG interictal muestra complejos de polipuntas-onda lenta de 3.3 a 6 ciclos por segundo (Hz) Figura 2. Esta epilepsia se presenta en forma de cuatro subsíndromes bien definidos y que se describen a continuación y cuya frecuencia se presenta en la Figura 3.

Figura 3. Frecuencia de los subsíndromes de la epilepsia mioclónica juvenil según (número---) casos seguidos por Delgado-Escueta y colaboradores.

a) Epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) típica o clásica.

Generalmente inicia entre los 13 y 15 años de edad con mioclonías que consisten en sacudidas de grupos musculares simétricos y asimétricos que movilizan las articulaciones, ocurren más frecuentemente en los brazos que en las piernas, y en los musculos extensores que en los flexores. Es característico que ocurran por la mañana poco después del despertar y que hagan que el paciente deje caer los objetos que tenga en sus manos. El síndrome afecta preponderantemente a las mujeres a razón de 2 o 3 veces más que a los varones Dos años después aparecen crisis convulsivas. También pueden aparecer durante la adolescencia, ausencias espaniolépticas que son difícilmente registrables mediante telemetría.

b) Epilepsia de ausencia de la niñez (EAN) que evoluciona a EMJ

Las ausencias son de inicio tardío en la niñez con un EEG que registra complejos de punta-onda de 3 Hz, así como complejos de polipunta-onda de 4 a 6 Hz. Durante la adolescencia aparecen las mioclonías y convulsiones tipo gran mal. El paciente sufre de paroxismos de estas tres crisis, que pueden persistir hasta la edad adulta o la geriátrica. Delgado-Escueta y colaboradores han estimado que este síndrome ocurre en 10 a 30% de todas las EAN. Existe evidencia de cinco marcadores (D1S448, D1S550, D1S465, D1S207, D1S427) que ligan al cromosoma 1p. Se estudia el modelo autosómico dominante (DELGADO SUBMITTED).

c) EMJ con picnolepsia y convulsiones gran mal

El inicio de los tres tipos de crisis (ausencias, mioclonías y convulsiones) es simultáneo en la adolescencia. El EEG interictal muestra complejos punta-onda de 4 a 6 Hz. Diferentes han sugerido que existe un locus para esta epilepsia en el cromosoma 8q (LEWIS 93, ZARA 95, WALLACE 1996, DELGADO-ESCUETA SUBMITTED). El estudio de Delgado-Escueta y colaboradores ha identificado el loci cromosómico 8q24 para la EAN en la misma región crítica sospechada para el loci llamado EBN2, que es el segundo genotipo de las convulsiones neonatales familiares benignas. (DELGADO SUBMITTED).

d) EMJ con convulsiones gran mal y picnolepsia tardía

En el 40% de los casos estudiados existen familias múltiples y multigeneracionales. Los tres tipos de crisis ocurren en los miembros afectados.

EMJ y cromosoma 6

En lo que respecta al patrón de herencia de estas formas de epilepsia, el análisis de segregación realizado por diferentes grupos ha orientado a varias posibilidades: patrón autosómico recesivo, poligénico, modelo de dos "locus" y, recientemente, hemos propuesto un modelo autosómico dominante con penetrancia variable, así como la posibilidad de expansión de tripletes tal como ocurre en la Corea de Huntington.(DELGADO PROGRESS, DELGADO HETEROGENEITY, DELGADO SEGREGATION, CORDOVA, DELGADO GENESCS).

El análisis genético inicialmente se basó en marcadores serológicos, lo cual permitió al grupo de investigadores del Consorcio GENECS (Delgado-Escueta y colaboradores) confirmar el ligamento al cromosoma 6p, para lo cual se utilizó el factor de properdina y el HLA.

Posteriormente, Weissbecker y col ( ) y Durner y col ( ) confirmaron el ligamento al cromosoma 6p. Nuestros hallazgos más recientes confirman el ligamento al cromosoma 6p21.2 al p11 en una familia que ha sido estudiada en los Angeles, CA, y en Belice, utilizando marcadores genéticos (microsatélites).

Por otra parte, otros equipos coordinados por Whithehouse y col ( ), así como Liu y col (AJMG 94 ) y Gardiner ( ) han analizado grupos de pacientes con EMJ que no ligan al cromosoma 6p, lo cual orienta a la presencia de heterogeneidad; es decir, la existencia de varios genes como los responsables del mismo síndrome clínico, algo parecido a lo que ha sido encontrado en otras enfermedades del sistema nervioso, tal como la enfermedad de Alzheimer.

En 1997 Elmslie y colaboradores presentaron más evidencia en este sentido cuando reportaron haber encontrado un segundo locus para la EMJ en el cromosoma 15 estudiando las mimas familias de Suecia y el Reino Unido que presentaban EMJ con ausencias ( ). Sander y colaboradores han hipotetizado que puede existir ligamiento entre este y otros tipos de epilepsia generalizada y el receptor a5 del GABA(A), subunidades beta 3 y gama 3 del cromosoma 15 (SANDER).

Sin embargo, al tiempo actual, nuestros datos muestran que 50% de las familias con epilepsia mioclónica juvenil mapean al cromosoma 6p11. Estas familias presentan el fenotipo de EMJ clásica. Las familias que presentan combinación con ausencias no muestan ligamiento a marcadores del cromosoma 6p (SERRATOSA 93, EXCLUSION). Las familias estudiadas en Los Angeles (GEENBERG 88,92, SERRATOSA ANN NEUROL 96) por nuestro grupo muestran los mismos resultados con el cromosoma 6 que aquellas estudiadas por otros equipos en Berlín, New York, Belice y México, Japón, Arabia Saudita y Portugal. El defecto molecular responsable aún se desconoce.

 

EPILEPSIA DE AUSENCIAS DE LA NIÑEZ

Manifiesta 3 fenotipos (DELGADO SUBMITED) con punta-onda de 3 Hz en el EEG (SERRATOSA EEG TRAITS) El primer subsíndrome (Tabla 3) es la epilepsia de ausencias de la niñez típica que comienza entre los 5 a 10 años de edad y remite a los 16-20 años. Las ausencias múltiples son el único tipo de crisis.

En el segundo subsíndrome las ausencias picnolépticas (múltiples) también aparecen entre los 5 y 10 años de edad pero en la niñez tardía o en la adolescencia aparecen convulsiones gran mal que persisten hasta la vida adulta. No hay mioclonías. Los primeros marcadores encontrados apuntaba a un locus en tres posibles cromosomas: 1p, 6p u 8q24, siendo los valores más significativos para ligamento a los marcadores D8S256, D8S272, D8S534, D8S274 y D8S502, todos localizados en el cromosoma 8q24, con un modo de herencia autosómico dominante con penetrancia. El tercer subsíndrome fue descrito en la sección anterior. Actualmente se estudia la epileptogénesis de las epilepsias idiopáticas utilizando el modelo de las ausencias con enfoque al rol crítico del GABAB y los canales de calcio tipo T (LOWESTEIN EPIL RES S 96).

Tabla 3. Frecuencia de los subsíndromes de EAN estudiados por Delgado-Escueta y colaboradores.

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Subsíndrome

Porcentaje

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Epilepsia de ausencias de la niñez clásica	20-30%
EAN con convulsiones gran mal en la adolescencia	40-50%
EAN que evoluciona a EMJ con convulsiones gran mal	10-30%

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CONVULSIONES NEONATALES FAMILIARES BENIGNAS

Esta forma de epilepsia tiene un patrón autosómico dominante de herencia y usualmente las crisis cesan cuando el niño cumple 6 meses de edad. Se ha documentado que el 10% a 14% de los enfermos desarrollan una epilepsia ulterior. (SCHER EN WYLLIE,ROGER 92) En 1989, Leppert y col ( ) estudiaron una familia con este tipo de crisis, encontrado un ligamento genético al cromosoma 20 (EBN1). Otros estudios, por contrario, han determinado la existencia de un nuevo gen responsable, esta vez localizado en el cromosoma 8q (EBN2).(LEWIS, RYAN, DELGADO SUBMITTED).

CONVULSIONES INFANTILES FAMILIARES BENIGNAS 19Q?

Es un síndrome en el que los afecados presentan desarrollo neurológico y EEG interictal normales, con historia familiar de crisis similares y de buen pronóstico (LEE).

CONVULSIONES FEBRILES FAMILIARES

Este síndrome afecta del 2 a 5% de los menores de 5 años, probablemente tiene variedad de causas, pero el factor genético se ha determinado por marcadores microsatélite que implican un locus en el cromosoma 8q13-21 (WALLACE 96). Scheffer y Berkovic han reportaron en 1997 un estudio de un grupo familiar de 2000 individuos con una concentración inusual de crisis febriles y epilepsia generalizada con crisis de ausencias, mioclónicas o atónicas en una parte del árbol genealógico (SCHEFFER BRAIN 97). Se encontró un patrón autosómico dominante. El estudio genético de grupos como este puede eventualmente permitir la identificación de genes relevantes a las crisis febriles y las epilepsias generalizadas

EPILEPSIAS MIOCLONICAS PROGRESIVAS

Las epilepsias mioclónicas progresivas representan un grupo heterogéneo de epilepsias con encefalopatía de curso debilitante y fatal, cuyo factor común es la presencia de mioclonías segmentales o masivas, usualmente asociadas con crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis clónicas con o sin ausencias, demencia o deterioro mental y otras manifestaciones neurológicas, especialmente cerebelosas (DELGADO PROGRESS. Debido a que su patología bioquímica usualmente puede ser demostrada, estas epilepsias se clasifican dentro de las epilepsias generalizadas sintomáticas.(COMISION 89, ROGER SD IN CHILDHOOD).

Epilepsia de Unverricht-Lundborg (EMP1)

Existen dos categorías. La primera conocida como forma báltica o mioclonus báltico, su causa más común en Estados Unidos, Canadá y Europa norte es la enfermedad de Unverricht-Lundborg. La segunda forma es la mediterránea, por predominar en los países Mediterráneos, de Medio Oeste, India y Pakistán, donde la causa más común es la enfermedad de Láfora.

Es una epilepsia autosómica recesiva que inicia entre los 6 y 18 años de edad. Los pacientes afectados usualmente presentan mioclonías lentamente progresivas que son dependientes de un estímulo tal como golpear un tendón, mover previamente una extremidad, o por estímulos auditivos o luminosos. También se pueden presentar crisis generalizadas tónico-clónicas o clónicas. El EEG en la enfermedad de Unverricht-Lundborg forma mediterránea muestra desde su inicio un ritmo de fondo lento y desorganizado con polipuntas generalizadas, punta-ondas de 3 a 5 Hz o polipunta-onda ocasionalmente asociada a las mioclonías. En la forma báltica también ocurre la desorganización de ritmos con pérdida del ritmo alfa y ondas lentas de 3 a 4 Hz mezcladas a veces con ondas lenta de 4 a 6 Hz síncronas y bilaterales. Pueden aparecer puntas o complejos polipunta-onda de alto voltaje. Otras manifestaciones clínicas de esta entidad incluyen ataxia cerebelosa progresiva y deterioro mental, el cual suele ser tardío. Usualmente la incapacidad ocurre a los 5 años de iniciado el cuadro, que puede llevar a un estado vegetativo.

El gen de esta entidad ha sido confirmado, tanto para la forma báltica como para la forma mediterránea, en el cromosoma 21q22.3, con un patrón autosómico recesivo (LEHESJOKI, MALAFOSE, VIRTANEVA), existe la hipótesis de que ambas enfermedades resultan de diferentes mutaciones del mismo gen (DELGADO MYOCLONIC IN WYLLIE). Estudios recientes proponen que una mutación en el gen que codifica la cistatina B es la responsable por las alteraciones primarias de la enfermedad de Unverricht-Lundborg (PENNACCHIO).

Serratosa y colaboradores han reportado otro loci para la enfermedad de Láfora en el cromosoma 6q24 (SERRATOSA LAFORA 6Q). Debido a la similitud clínica de esta entidad con el síndrome de Ramsay-Hunt, se están realizando estudios genéticos en este último para documentar si estas entidades se encuentran ligadas genéticamente. Las crisis suelen ser refractarias al tratamiento antiepiléptico, no obstante la droga que mejor actúa en estos casos es el ácido valproico. El clonazepán y la lamotrigina pueden brindar resultados parciales y la fenitoína y la gabapentina pueden agravar el cuadro.

El diagnóstico diferencial se hace mediante biopsia de piel, que en la enfermedad de Unverricht-Lundborg muestra cambios vesiculares en las glándulas sudoríparas y otros tejidos. En la enfermedad de Láfora se encuentran cuerpos de inclusión intracelular PAS-positivos que también pueden encontarse en cerebro, músculo estriado e hígado. El material encontrado en dichos cuerpos parecen ser bioquímica y ultraestructualmente similares al polisacárido que se acumula en la deficiencia enzimática de la glicogenólisis tipo IV. Los estudios actuales postulan que puede tratarse de un trastorno del metabolismo de las glicoproteínas, siendo una mutación de la alfa-L-fucosidasa 2 la estructura candidata a gen (DELGADO MYOCLONIC SEIZURES IN WYLLIE, ).

Lipofuscinosis neuronal ceroidea

Existen tres tipos de lipofuscinosis neuronal ceroidea que pueden cursar con epilepsia mioclónica progresiva. La forma infantil tardía o enfermedad de Jansky-Bielschowsky es una forma fatal de EMP de inicio entre los 2.5 a 4 años con sobrevida hasta las 6 a 10 años de edad. Se presenta con múltiples tipos de crisis, por lo que se confunde con el síndrome de Lennox-Gastaut-Dravet, pero llaman la atención las mioclonías continuas y reflejas a cualquier estímulo, el deterioro intelectual, ceguera, espasticidad y ataxia hasta llegar a un estado de decorticación. El EEG muestra actividad de fondo lenta y desorganizada con puntas irregulares o polipunta onda. La estimulación fótica a frecuencia de 3 Hz evoca registros que corresponden a potenciales visuales evocados gigantes (ROGER 1992).

La forma juvenil o enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren (enfermedad de Batten) es una variante fatal de epilepsia mioclónica progresiva que se presenta en edad preescolar o escolar (4 a10 años de edad). Se caracteriza por alteración de la visión central que progresa a ceguera, seguida dos años después por ausencias o crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, ataxia, disartria, deterioro mental y muerte en la adolescencia o al inicio de la tercera década de la vida (ROGER 92, DELGADO EMP WYLLIE). El EEG también presenta ritmo de fondo desorganizado, actividad lenta y brotes paroxísticos (paroxismal bursts). El diagnóstico se confirma por la presencia de linfocitos vacuolados en sangre periférica, huellas digitales características y por inclusiones curvilíneas en el estudio ultraestructural de biopsia de piel o de linfocitos (ganglios linfáticos). Gardiner y col. han identificado mediante análisis de ligamiento el loci simbolizado CLN3 en el cromosoma 16p (GARDINER 1990).

La forma adulta o enfermedad de Kuf es muy rara, con rango de inicio de los 11 a 50 años, fatal a mediano plazo. Se presenta como un cuadro demencial progresivo con ataxia, discinesia, atetosis, y crisis generalizadas tónico-clónicas y mioclonías intratables en el curso medio o tardía de la enfermedad. Algunos pacientes no presentan crsisis. La electromicroscopía de biopsia cerebral muestra depósitos de lipofuscina en ‘huella dactilar’, los que también se visualizan en biopsia hepática. (DELGADO EMP EN WYLLIE, ROGER, MEDINA REV EC).

La enfermedad de Santavuori o lipofuscinosis neuronal ceroidea infantil precoz presenta mioclonías masivas y es particularmente común en Finlandia. No se considera una epilepsia mioclónica progresiva y se ha encontrado una alteración en el cromosoma 1p32 (DELGADO EMP EN WYLLIE, BERKOVIC 86).

Enfermedad de Gaucher:

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por deficiencia de B-glucocerebrosidasa que se manifiesta en la infancia o adultez temprana, con mal pronóstico a los 10 años del diagnóstico. Puede diagnosticarse por cultivos de linfocitos y fibroblastos de biopsia de médula ósea y células nerviosas de biopsia rectaL (DELGADO EMP EN WYLLIE). Unicamente el tipo 3 o forma juvenil de enfermedad de Gaucher se asocia con epilepsia mioclónica progresiva. Cursa con mioclonías severas, movimientos anormales sacádicos horizontales, parálisis supranuclear, signos cerebelosos, crisis epilépticas parciales o generalizadas, hepato-esplenomegalia y demencia. El EEG muestra polipuntas rápidas de predominio posterior y respuesta fotomioclónica. (ROGER, MEDINA REV EC, MEDINA PUERTO VALLARTA) Se encuentra ligada al cromosoma 1q21-q31 (BARNVELD).

Sialidosis tipo I (síndrome de mioclonías con mancha rojo-cereza o síndrome de Guazzi)

Se caracteriza por epilepsia mioclónica progresiva de inicio entre los 8 y 15 años, asociada con las características alteraciones en el fondo del ojo y dolor quemante en manos y pies (DELGADO PROGRESS). Las crisis no son tan difíciles de controlar. Es un trastorno del almacenamiento que manifiesta excreción de oligosacáridos sialidos en orina por deficiencia de sialidasa, una proteína que protege a la neuraminidasa y a la B-galactosidasa contra la degradación intralisosomal. El EEG revela actividad rápida de bajo voltaje y el EMG descargas de 10-20 Hz (DELGADO EMP EN WYLLIE). El diagnóstico se hace por niveles de neuroaminidasa y actividad en cultivos de linfocitos, fibroblastos y células amnióticas (diagnóstico prenatal) (DELGADO EMP EN WYLLIE). El gen responsable de esta entidad ha sido localizado en el cromosoma 10q23. (MUELLER).

Encefalomiopatía mitocondrial con fibras musculares rojas rotas (MERRF)

Ha sido objeto de intenso estudio en los últimos años. La biopsia de músculo revela agregados de mitocondrias subsarcolémicos llamados fibras rojas rotas . El inicio puede ser temprano en la niñez o tan tardío como a los 65 años. Cursa con ataxia de tipo cerebelosa, crisis convulsivas generalizadas, miopatía, sordera, demencia, disartria, atrofia óptica y acidosis láctica. El EEG interictal muestra actividad de fondo de lenta de 5 a 7 Hz en el 85% de los casos y brotes de punta-onda, polipunta-onda o descargas de onda lenta o de ondas agudas de 2 a 5 Hz (DELGADO EMP EN WYLLIE). La TAC y la IRM cerebral evidencian atrofia cortical difusa, hipodensidad de la sustancia blanca, calcificaciones de ganglios basales o hipodensidad multifocaL (BERKOVIC EN BRAIN). Todos los casos estudiados presentan potenciales visuales evocados gigantes (ROGER 92). La transmisión es frecuentemente por vía materna y el gen responsable está relacionado con una mutación puntual del tRNALys mitocondrial del DNA. (SHOFFNER).

 

EPILEPSIAS PARCIALES IDIOPATICAS

La predisposición genética para ciertas epilepsias parciales se ha observado hace mucho tiempo, pero hasta hace poco se ha podido determinar la realidad de este factor. Recientemente se han descrito cuatro formas autosómico dominantes. La epilepsia frontal nocturna autosómica dominante es el arqueotipo de estas epilepsias parciales idiopáticas (BERKOVIC CURR OP 97), especialmente porque es la primera epilepsia idiopática en la que se ha identificado el defecto genético específico (BERKOVIC BRAIN 97).

Epilepsia frontal nocturna autosómica dominante 20q

Es un síndrome descrito muy recientemente por Scheffer (SCHEFFER 95,). Se presenta en la infancia y persiste en la edad adulta con episodios nocturnos de crisis motoras con manifestaciones hipercinéticas o tónicas que duran menos de un minuto, en ocasiones se dan durante el día (BERKOVIC CONGRESO). Puede confundirse con un trastorno del sueño o psiquiátrico, pues se asocia a terrores nocturnos, pesadillas, histeria y distonía paroxística nocturna (SCHEFFER 94,95). El EEG interictal puede ser normal, pero la telemetría o el video-EEG pueden documentar las crisis del lóbulo frontal (TREIMAN EN WYLLIE). La monoterapia con carbamacepina es muy efectiva (SCHEFFER 95).

Phillips y colaboradores estudiaron una familia con 27 miembros afectados, encontrando una herencia autosómico dominante con 75% de penetrancia, el análisis de ligamiento utilizando marcadores a base de PCR asignó el gen al cromosoma 20q13.2 (PHILIPS). El gen consiste en una mutación del receptor neuronal nicotínico de la acetilcolina subunidad alfa 4 (STEINLEIN 94, 95 HAYMAN). El receptor mutante muestra permeabilidad disminuida al calcio a nivel celular, lo que puede explicar la disfunción (STEINLEIN 97).

Epilepsia rolándica autosómico dominante con dispraxia del lenguaje

También denominada epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales, constituye hasta el 5% de las epilepsias infantiles, que ocurren predominantemente durante el sueño con un marcado ritmo circadiano (MANONMANI). Hay crisis parciales breves, motoras y sensitivas, hemifaciales y con tendencia a la generalización secundaria. Inician entre los 3 y 13 años (con pico máximo entre los 9 y 10 años). El EEG muestra puntas lentas u ondas rápidas centro-temporales de alto voltaje, que pueden ser seguidas de una onda lenta y tienden a propagarse sobre el hemisferio cerebral opuesto (ROGER 92, COMISION 81,89, MEDINA REV NC). Se ha observado un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia dependiente de la edad y más frecuente en el sexo masculino (MANONMANI). Recientemente se ha ligado a un loci reportado por dos grupos independientes. Guerrini y col. en Italia (DR. ESCUETA NO ESCRIBIO CITA) han reportado el cromosoma 16 y Doose y col. aún no han publicado sus resultados.

Epilepsia del lóbulo temporal familiar

Se ha descrito una forma con patrón autosómico dominante (BERKOVIC BRAIN DEV) cuyo gen responsable ha sido identificado por Ottman y col. en el cromosoma 10q.

 

 

Epilepsia del lóbulo temporal con síntomas auditivos

10q

Epilepsia autosómica dominante con focos variables

18q

 

OTRAS FORMAS DE EPILEPSIA CON PATRON GENÉTICO

Epilepsia progresiva de la niñez con retardo mental

Recientemente Tahvanainen y col ( ) han localizado una forma rara autosómica recesiva de epilepsia cuyo gen que se localiza en el brazo distal corto del cromosoma 8. Inicia de los 5 a 10 años con remisión a los 35. El deterioro mental progresivo sigue a las crisis 2 o 5 años después (TREIMAN).

 

Las epilepsias idiopáticas generalizadas no mioclónicas también se estudian separadamente (JIMENEZ)

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