RESONANCIA MAGNÉTICA EN EL SEGUIMIENTO CLÍNICO Y TERAPÉUTICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
A. Rovira Cañellas 1, J. Alonso Farré 1, J.Rio Izquierdo 2
Unidad de Resonancia Magnética Vall d'Hebron (I.D.I.) 1
Unidad de Neuroinmunología Clínica 2 .
Hospitals Vall d'Hebron . Barcelona. España.Correspondencia:
A. Rovira Cañellas
Unidad de Resonancia Magnética (Departamento de Radiología)
Hospitals Vall d'Hebron
Paseig Vall d'Hebron 119-129
08035 Barcelona
tfno:93-4286034
fax: 93-4286059
e-mail: arovira@hg.vhebron.es
Resumen:
La resonancia magnética (RM) es el método paraclínico más sensible en el diagnóstico de esclerosis múltiple (EM), mostrando alteraciones en el 95% de pacientes con EM clínicamente definida, sin embargo, la correlación obtenida en diferentes estudios entre los parámetros que ofrece la RM y el grado de discapacidad neurológica ha sido escasa. El desarrollo y progresiva aplicación de nuevas técnicas de RM, que permiten detectar de forma específica aquellas lesiones que traducen un mayor grado de disfunción neuronal, esta permitiendo optimizar la utilización de la RM en el estudio de la historia natural de la enfermedad, y consiguientemente en la monitorización de los enfermos que son sometidos a nuevos tratamientos.
Palabras clave: Resonancia magnética; Esclerosis múltiple
INTRODUCCIÓN
La resonancia magnética (RM) es el método paraclínico más sensible en el diagnóstico de esclerosis múltiple (EM), mostrando alteraciones en el 95% de pacientes con EM clínicamente definida (1-3). En la actualidad el papel de la RM va más allá de la simple identificación de las placas desmielinizantes en el parénquima encefálico y médula espinal, teniendo un papel esencial como marcador pronóstico en las fases iniciales de la enfermedad, en la mejor comprensión de la historia natural de la enfermedad, y en la evaluación, bien como marcador intermedio o definitivo, de la eficacia de nuevos tratamientos (4-8). Sin embargo, considerando que el parámetro más importante a considerar en estos pacientes es su estado clínico, la correlación obtenida en diferentes estudios entre la carga lesional medida utilizando las secuencias potenciadas en T2 de RM y el grado de discapacidad neurológica ha sido escasa (9-12). La causa de la existencia de esta disociación entre las escalas de evaluación clínica y los hallazgos que ofrece la RM se debe tanto a limitaciones propias de las escalas de medición clínicas como a la propia RM. Las escalas clínicas utilizadas tienen inconvenientes por diferentes motivos entre los que cabe señalar su limitada reproducibilidad interindividual, falta de linealidad, y la excesiva potenciación de los trastornos motores al mismo tiempo que minimiza los cognitivos (10,13). Por otro lado la medición de la carga lesional con RM a través de secuencias potenciadas en T2, que por su elevada sensibilidad y simplicidad técnica son las más utilizadas en el estudio de la EM, no establece diferencias en función de la localización de las lesiones en áreas más o menos elocuentes, ni son capaces de diferenciar las lesiones en base a su substrato patológico predominante, ya que tanto la inflamación, la desmielinización, la gliosis, y la destrucción neuronal se manifiestan igualmente hiperintensas, traduciendo simplemente un aumento en la concentración del agua libre, mientras que estas diferencias confieren una distinta repercusión sobre la función neuronal, y por tanto sobre la discapacidad.
Técnicas convencionales de RM en el seguimiento de la EM
A pesar de su limitada especificidad en la determinación del substrato lesional, las secuencias potenciadas en T2 han demostrado utilidad en el estudio de la historia natural de la EM. Estudios longitudinales han puesto de manifiesto lesiones de nueva aparición con una frecuencia de 5 a 10 veces superior que los episodios de recurrencias clínicas (14,15), condicionando un aumento progresivo del volumen lesional total, que oscila entre el 5 y el 10% en pacientes con formas recurrentes-remitentes de la enfermedad (16). Ello permite afirmar que la EM es una enfermedad progresiva aún en fases de remitencia clínica. Esta progresión en la carga lesional varía en función de la forma clínica de la enfermedad, siendo éste un dato de la historia natural que tiene importantes implicaciones para la utilización de la RM en la monitorización de tratamientos experimentales.
La utilización de secuencias potenciadas en T1 en combinación con contraste paramagnético permiten identificar aquellas lesiones que muestran actividad inflamatoria (17), y que pueden considerarse agudas. Ello se demuestra observando que la mayoría de lesiones de nueva aparición visibles en las secuencias potenciadas en T2 muestran inicialmente, un realce en las secuencias de T1 obtenidas tras la administración de contraste, lo cual refleja la existencia de una alteración en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, que parece ser un acontecimiento constante y precoz en estas lesiones (18-20). Esta alteración en la barrera hematoencefálica es reversible y no suele durar más de 1 mes, si bien en un 20% de los casos lo hace durante más tiempo, e incluso en un 5% persiste durante 3 ó 4 meses (21). El estudio de la historia natural de la EM utilizando secuencias potenciadas en T1 tras la administración de contraste paramagnético también demuestra que la actividad y progresión de la enfermedad existe aún en fases de estabilidad clínica. Esta actividad es especialmente intensa en pacientes que inician su enfermedad por debajo de los 20 años de edad y que presentan grados de disfunción neurológica leves (22). Existen amplias fluctuaciones en el número de lesiones que muestran actividad inflamatoria cuando se hacen controles seriados de periodicidad mensual, sin embargo, el grado de actividad se mantiene relativamente constante a lo largo del tiempo en un mismo individuo, aún durante varios años (23), siendo necesario realizar un seguimiento superior a los 3 meses para poder obtener datos fiables sobre el rango en que se mueve la actividad inflamatoria en la historia natural de un determinado individuo (8) (Fig.1). Estas lesiones inflamatoriamente activas son, al igual que ocurre con las lesiones de nueva aparición visibles en las secuencias potenciadas en T2, mucho más frecuentes que los episodios de recurrencia clínica, si bien se ha encontrado una correlación significativa entre el número de lesiones activas y número de recurrencias clínicas. Del mismo modo, estas lesiones son infrecuentes en la forma primariamente progresiva, lo que hace que las secuencias contrastadas sean poco útiles en el estudio de la historia natural de esta forma clínica de EM.
Nuevas técnicas de RM en el seguimiento de la EM
En los últimos años se está realizando un gran esfuerzo en el desarrollo y aplicación de nuevas técnicas de RM que permitan detectar de forma específica, sencilla y reproducible aquellas lesiones macro o microscópicas cuyo substrato patológico mejor se correlaciona con el grado de discapacidad clínica, como son la desmielinización severa y la destrucción axonal. Esta detección selectiva de lesiones ha mejorado sensiblemente la correlación con la clínica, y consecuentemente ha ayudado a comprender la historia natural de la enfermedad, optimizando la monitorización terapeútica de estos enfermos. Entre estas técnicas cabe destacar la medición de la carga lesional utilizando secuencias no contrastadas potenciadas en T1, la espectroscopia de protón, la transferencia de magnetización y la cuantificación del volumen cerebral y del área transversal de la médula cervical.
Las secuencias potenciadas en T1 sin la administración endovenosa de contraste tienen la capacidad de establecer diferencias entre aquellas lesiones desmielinizantes con escasa destrucción tisular, que se muestran isointensas con la sustancia blanca normal, de las que tienen un severo grado de destrucción tisular, que se muestran hipointensas (9), aumentando por tanto la especificidad de la RM en la detección de lesiones funcionalmente significativas. La acumulación de estas lesiones hipointensas en estudios longitudinales se correlaciona mejor con la progresión clínica de la enfermedad que la acumulación de lesiones visibles en T2 (24).
La espectroscopia de protón por resonancia magnética (ERM) es una técnica que permite determinar "in vivo" la concentración de diferentes metabolitos en regiones determinadas de un tejido. Los estudios convencionales de RM no pueden precisar los cambios bioquímicos que se producen en una placa de EM, por lo que la mayor parte de los estudios de ERM han estado encaminados a la caracterización de las placas con el objeto de diferenciar entre inflamación, desmielinización, gliosis y pérdida axonal (25,26). Existe una gran coincidencia en diferentes estudios en las posibilidades de la ERM en la detección de la pérdida neuronal y, por tanto, de daño neurológico irreversible. Ello es posible a través de la variación en la concentración del N-acetil-aspartato (NAA) (27-29), metabolito que se localiza exclusivamente en las neuronas y axones del cerebro maduro, y que por tanto se considera un marcador neuronal en personas adultas. La disminución de este metabolito, que aparece predominantemente en placas crónicas, reflejaría una disfunción o destrucción neuronal, mientras que en las placas agudas en las que predomina el edema las relaciones entre los diferentes metabolitos permanecen esencialmente inalteradas, si bien se describe una disminución transitoria del NAA, que puede deberse a una alteración del metabolismo de la neurona, o al efecto dilutorio que produce el propio edema (28-29). También con la ERM se puede estudiar la historia natural del proceso de desmielinización de una placa aguda, a través de las variaciones en la concentración de lípidos móviles, (28,30-32), que al producirse la degradación de la mielina y de las estructuras de membrana, incrementaría de forma transitoria su señal de resonancia. Este aumento de los lípidos acompaña con frecuencia las lesiones que muestran realce con contraste, indicando actividad inflamatoria, sin embargo también se detecta este aumento en los lípidos en placas que no muestran realce con el contraste, y que ni siquiera son visibles en las secuencias potenciadas en T2. Ello sugiere, que al menos en algunos casos, la reacción inflamatoria no es la precursora obligada a las alteraciones en la estructura de la mielina, lo que abre un interrogante en el conocimiento preciso de la cadena de acontecimientos que ocurre en el desarrollo de una placa desmielinizante. Lo que si parece quedar demostrado, a partir de estudios seriados de RM que combinan secuencias potenciadas en T2 y ERM, es que a medida que las lesiones visibles en T2 aumentan de tamaño, el NAA disminuye, indicando la existencia de una lesión neuronal asociada a la desmielinización (33).
La aportación más interesante de la ERM en el estudio de la historia natural de la EM es su capacidad de detectar alteraciones en zonas de sustancia blanca libres de lesión en los estudios convencionales de RM, que indican la existencia de áreas de desmielinización y lesión axonal microscópica (34,35). Estas alteraciones que se manifiestan en forma de una disminución en la concentración de NAA, son más manifiestas y constantes en pacientes con formas progresivas de la enfermedad que los que presentan formas remitentes-recurrentes (34) (Fig.2), si bien no se han encontrado diferencias significativas entre las formas secundariamente progresivas y las primariamente progresivas (35). Recientemente un estudio longitudinal de ERM obtenido en pacientes con formas remitente-recurrente y secundariamente progresiva de EM, ha mostrado una tendencia a la reducción progresiva del NAA que se correlacionaba con el grado de disfunción clínica (36), siendo esta correlación especialmente significativa en aquellos pacientes que presentaron recurrencias clínicas durante el estudio. Los cambios en la carga lesional de estos pacientes medida en secuencias potenciadas en T2 se correlacionaron peor con la disfunción clínica que los valores de NAA, lo que hace suponer que este metabolito puede ofrecer una medida específica de los cambios patológicos que se relacionan con la disfunción clínica.
La transferencia de magnetización (TM) es una técnica de RM que genera una forma de contraste diferente a las clásicas basadas en los tiempos de relajación longitudinal (T1) y transversal (T2), y cuyo mecanismo básico se fundamenta en el intercambio de magnetización entre los protones de agua y los que forman parte de macromoléculas grandes y con poca movilidad, como la mielina. Esta técnica que permite obtener datos cuantitativos y altamente reproducibles, ofrece un mapa indirecto de la concentración de mielina en el parénquima encefálico (37). En las lesiones agudas de EM, el valor de TM varía poco en relación a la sustancia blanca normal, indicando una escasa destrucción mielínica, mientras que en las lesiones crónicas, en las que existe severa desmielinización, disminuye de forma importante (37). En algunas lesiones agudas, se observa sin embargo, una acusada reducción en el valor de TM, que no se debe a la existencia de una severa desmielinización sino al desarrollo agudo de edema intersticial que forma cavidades en el parénquima cerebral, que son reversibles en poco tiempo, y que son fácilmente distinguibles de una lesión crónica al mostrar de forma característica un realce periférico tras la administración de contraste (38,39). Esta técnica identifica al igual que la ERM, la presencia de alteraciones en la sustancia blanca de apariencia normal, que se atribuye a la existencia de lesiones desmielinizantes microscópicas (40). La utilidad de la TM como método cuantitativo del grado de desmielinización y destrucción tisular ha sido demostrada en estudios recientes en los que se ha establecido una mejor correlación entre el grado de disfunción neurológica y de atrofia cerebral y el valor medio de TM de todo el parénquima encefálico, que el obtenido con la cuantificación de la carga lesional medida en secuencias potenciadas en T2 (41-42), lo cual indica que la TM podría ser un mejor indicador de la carga lesional global.
La cuantificación del volumen cerebral y por tanto del grado de atrofia cerebral tiene una estrecha correlación con el grado de disfunción clínica. Estudios longitudinales muestran como el grado de atrofia progresa en algunos pacientes, y que esta progresión se correlaciona con un empeoramiento del estado clínico (43) (Fig.1). La medida del volumen cerebral se puede calcular de una forma relativamente sencilla a partir de imágenes transversales potenciadas en T1 a las que se les aplica programas semiautomáticos de segmentación que permiten obtener datos cuantitativos precisos y reproducibles del volumen del parénquima encefálico (43).
Otro parámetro que parece mejorar la correlación entre la clínica y la RM es la medición del área transversal de la médula cervical, que se puede considerar una forma de cuantificar su grado de atrofia, lo cual a su vez es un reflejo de la presencia de pérdida axonal (44). Este parámetro parece ser especialmente útil en el establecimiento de correlaciones clínicas significativas en las formas progresivas de EM, lo cual es esencial en pacientes con formas primariamente progresivas sobre todo si han presentado inicialmente clínica medular, ya que en estos pacientes la afectación encefálica es escasa o incluso nula, por lo que los exámenes de RM que incluyen únicamente estudios encefálicos pierden su eficacia en el seguimiento de la historia natural de la enfermedad (45) (Figs. 3 y 4).
ICONOGRAFIA
Fig.1. Estudio seriado mediante RM craneal en un paciente diagnosticado de una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple. Los estudios están realizado a intervalos anuales utilizando secuencias potenciadas en T2 (arriba) y secuencias potenciadas en T1 tras la administración endovenosa de contraste (abajo). El número de lesiones con actividad inflamatoria se mantiene relativamente estable a lo largo del estudio, al igual que el área lesional medida en T2, sin embargo es apreciable un aumento progresivo en el tamaño del sistema ventricular que refleja el desarrollo de atrofia cerebral, que coincidía con una progresión de la disfunción clínica del paciente.
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Fig.2. Estudio por espectroscopia de RM de protón localizado sobre una zona con predominio de sustancia blanca de apariencia normal de la región parieto-occipital izquierda en una persona sana (A), y en un paciente con una forma primariamente progresiva de esclerosis múltiple (B). Las resonancias que aparecen en los espectros corresponden al N-acetilaspartato (NAA), creatina y colina. Al comparar los espectros se observa que el paciente presenta una disminución del NAA respecto a la creatina y colina.
Fig.3 Estudio combinado cráneo cervical en un paciente diagnosticado de una esclerosis múltiple en forma remitente-recurrente, con escasa afectación clínica. El estudio encefálico en secuencias potenciadas en T2 muestra extensas áreas de desmielinización en la sustancia blanca periventricular, mientras que el estudio de la médula cervical obtenido con secuencias potenciadas en T1 muestra un área transversal medular normal.
Fig.4. Estudio combinado cráneo cervical en un paciente diagnosticado de una esclerosis múltiple en forma primariamente progresiva, con clínica de inicio medular y severa paraparesia espástica. El estudio encefálico en secuencias potenciadas en T2 muestra escasas lesiones localizadas predominantemente en la sustancia blanca yuxtacortical de los hemisferios cerebrales, mientras que el estudio de la médula cervical obtenido con secuencias potenciadas en T1 muestra un severa reducción del área transversal de la médula cervical, reflejando atrofia.
CONCLUSIONES
La utilización combinada de diferentes técnicas de RM permite caracterizar, de forma más precisa, los cambios patológicos que se producen en el sistema nervioso central en pacientes con EM, detectando selectivamente las lesiones que tienen especial relevancia con las alteraciones clínicas que presentan estos enfermos, lo cual permite optimizar la monitorización de los cambios que se producen, ya sea en la propia historia natural, o cuando ésta se intenta modificar a través de diferentes tratamientos. La RM, por tanto, se ha convertido en una herramienta que se utiliza como marcador definitivo en ensayos clínicos de fase II o en los que se pretenda evaluar su efectividad sobre la actividad de la enfermedad a corto plazo, o como marcador intermedio en los ensayos clínicos definitivos o en los que se pretende valorar la evolución a largo plazo de la enfermedad. En un futuro próximo, probablemente se deba establecer una monitorización individualizada en todo paciente que siga un determinado tratamiento que intente variar la evolución natural de su enfermedad, con el objeto de disponer de un marcador objetivo de la efectividad del tratamiento y de la detección precoz de resistencias, con las implicaciones terapeúticas y pronósticas que ello conlleva. Sin embargo, aún se debe hacer un esfuerzo para estandarizar los parámetros de RM que deben ser utilizados para realizar de la forma más precisa, sencilla, disponible y reproducible, esta monitorización individual de los pacientes con EM.
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