Primer Congreso Virtual Iberoamericano de Neurología  Barra de Navegación

AFECTACIÓN AXONAL EN LA ESCLEROSIS MULTIPLE.
CONCEPTOS ACTUALES

B. Casanova i Estruch1, F. Coret Ferrer2, L. Landete1, M. Burgal3 .

Servei de Neurologia de l’Hospitals Universitari La Fe1,
Hospital Clínic Universitari2
y Institut d’Investigacions Citològiques3 de València.

Correspondencia:
Bonaventura Casanova i Estruch
Servei de Neurologia. Hospital Universitari La Fe. Valéncia
Avd. Campanar 21. Valéncia (País Valenciá). España
Telf: 963862700-4732
E-Mail: bcasanovae@meditex.es

 

Nota de los autores: La presente revisión es el fruto del estudio y la discusión de los autores al respecto del tema propuesto por los organizadores del 1er Congreso Virtual de Neurología.

 

RESUMEN

La patología del axón en la Esclerosis Múltiple es un concepto emergente, no por desconocido sino por olvidado. Pero tanto a nivel clínico, como funcional y patológico es un hecho plenamente demostrado que está dañado en fases muy precoces del proceso de desarrollo de la placa de desmielinización. Existen suficientes evidendencias clínicas, radiológicas y patológicas que permiten definir el daño axonal como el elemento central en la aptología y la clínica de la E.M.

A lo largo de la presente exposición veremos como se afecta el axón en la EM, como determina la respuesta inflamatoria ésta efectación axonal y cuales son los parametros que nos permiten medir el daño axonal y su relación con la discpacidad.

Por último veremos como se vislumbra una nueva concepción fisiopatogénica de la E.M. basada en la lesión axonal y como ésta se adecúa mejor a los conceptos clíno-patológicos actuales.

Palabras claves : Esclerosis multiple, afectación axonal

 

1- Estado actual de la fisiopatogenia de la E.M.

La Esclerosis Múltiple (EM) se define como una enfermedad inflamatoria de la substancia blanca del sistema nervioso central mediada por clones autorreactivos de células T frente a componenetes de la mielina, que actuarian como autoantigenos1.

A pesar de los indudables avances en el conocimiento de la patogenia de la EM, la concepcion actual de la misma no explica en modo alguno los siguientes hechos: 1- la disfunción progresiva en estos pacientes2, 2- la recuperación rápida tras sufrir los brotes2, 3- los diferentes patrones de daño de la mielina3, 4- la inespecificidad y variabilidad ínter e intrapaciente de la respuesta de los autoanticuerpos frente a proteínas de mielina4, 5- los distintos patrones patológicos entre las tres formas evolutivas de la enfermedad5, 6- la pobre relación entre la efectividad de tratamientos para reducir brotes y la progresión de la enfermedad6-8 y 7- La fuerte correlación entre los indicadores de daño axonal en RM y discapacidad9.

A la luz de estas discrepancias y de las aportanciones de las nuevas tecnologías patolólogicas y de neuroimagen veremos sí existen otros elementos en la patología de la E.M. que permitan conocer mejor los que realmente ésta ocurriendo.

 

2- Bases actuales de la patología axonal en E.M.

Clasicamente se ha considerado que el axón se afectaba en las etapas tardías de la enfermedad o en formas muy agudas donde había una severa lesión de todo el tejido nervioso, pero ya Truyen en un estudio que compara la presencia de agujeros negros (Black-holes) en formas secundarias progresiva y remitente-recurrente en 1993 y confirmado por Van Walderween i cols9 en 1995 , demuestran la importancia del daño axonal en la evolución de la discapacidad de la enfermedad. Los estudios iniciales se llevaron a cabo con Resonancia Magnetica (RM), con posterioridad la introducción de la Espectroscopia por RM (MRS) y la Transferencia de Magnetización (MTR), han confirmado la existencia de daño axonal tanto en la fase crónica como en la aguda, y ya existen numerosos estudios que demuestran la estrecha relación entre progresión de discapacidad y lesión del axón.

Así pues la sospecha clínica inicial de la importancia del axón en la patología de la EM sostenida por algunos autores10, corroborada con técnicas de neuroimagen ha obtenido la confirmacion patológica por los estudios de Ferguson y cols.11 que demuestran la existencia de éste daño axonal ya en fase aguda de la enfermedad y reafirmado con posterioridad por Trapp y cols12.

Por último, en Mayo de éste año aparecen dos artículos que detectan tanto en LCR como en Orina la presencia de proteínas de procedencia axonal en pacientes afectos de EM, tanto como marcador de fase aguda (en brote) como de destrucción axonal persistente13-14.

 

3- Daño axonal agudo en la E.M.

3-1.- Estudio Patológicos.

Históricamente se ha considerado el daño axonal en las fases tardías de la enfermedad. Pero tanto Charcot15 como Dawson16 ya señalaron alteraciones axonales en lesiones agudas. El curso de la enfermedad es, al menos inicialmente remitente-recurrente, y así una lesión axonal que se ha asumido que es permanente difícilmente explicaría la sintomatología a brotes, pero otro estudio importante es el de Peters y cols., quien en 196817 demostró que lesiones axonales agudas podían ser reversibles. Bajo estos dos presupuestos Ferguson11. ha venido a demostrar, mediante técnicas inmunocitoquímicas, que en lesiones agudas de EM existe un deposito de la proteína precursora de amiloide (APP). La APP es una proteína que se encuentra en las neuronas y es transportada a través del axón por transporte rápido18, cuando se lesiona el axón, el citoesqueleto del mismo se daña, posiblemente por entrada de Ca++, produciendo una interrupción del flujo axonal y acumulación de organelas19. La APP no se detecta en condiciones normales por técnicas de inmunocitoquímica y su detección por éste método representa el acumulo de la misma por fallo del transporte axonal11. Así pues, en este trabajo lo que se demuestra es la interrupción del flujo axonal normal en lesiones agudas activas y dentro de lesiones crónicas, en aquellas zonas donde existe una actividad inflamatoria.

Con posterioridad Trapp y cols12, mediante estudios de inmunocitoquímica y de microscopía confocal demuestra que existe un daño estructural del axón, con formación de ovoides y degeneración walleriana, en las lesiones desmielinizadas. Estos autores especulan con que éste daño axonal es el resultado de la actividad inflamatoria en la placa de desmielinización, abundando así en la teoría clásica que enfatiza el daño primero de la mielina.

La lectura de estos dos trabajos es distinta, así en el primero se demuestra un daño fundamentalmente funcional, aunque también estructural del axón, mientras que en el segundo el daño es estructural.

Aparte de estos dos estudios de carácter patológico, existen dos aproximaciones más al daño axonal agudo: A) Estudios de RM por espectroscopia por emisión de protones y B) Estudios de RM convencional.

3-2.- Estudios de MRS.

La MRS es una técnica que permite la detección de determinados elementos (colina, grupos aspartato- N-acetil-aspartato, creatinina, ácido láctico), que indican la estructura de una "zona de interés" -VOI-. De los diferentes compuestos analizados el NAA es una substancia que se encuentra en la neurona, en el precursor de la oligodendroglia y en el macrófago, si bien las cantidades en estos dos elementos son muy bajas, por lo que se considera que el NAA es una marcador de la neurona. Los primero estudios con ésta técnica llevados a cabo por Arnold y Matthews (1990)20, demostraron una marcada reducción de NAA en las placas desmielinizadas, lo cual era interpretado como daño axonal en el interior de las mismas, corroborado posteriormente por el estudio de Arnold en 199221. EN 1994 este mismo autor demostró la existencia de una fuerte correlación entre el daño axonal medido por la reducción de NAA, y la progresión de la enfermedad22. Dos puntos clave en el desarrollo de la patogenia de la enfermedad son los dos estudios de Davie, el primero que caracteriza la lesión axonal por MRS en lesiones agudas23 y el segundo que muestra como la EM se comporta igual que una ataxia degenerativa24, demostrando un daño axonal con severa repercusión funcional en los pacientes, sin que existiera lesión desmielinizante. Aparece el concepto de Substancia blanca aparentemente normal (NAWM). En 1998 Fu y cols, demuestran la alteración axonal en la NAWN, éste hecho se acompaña por el estudio de la NAWN con MTR, que demuestra alteraciones de la misma mucho antes que aparezcan lesiones en la RM25.

Estos hechos se pueden interpretar como la existencia de lesiones tanto axonales como de substancia blanca, sin poderse concretar que existe primero, antes de que aparezca ningún tipo de lesión con las técnicas de RM convencional, considerada hasta la fecha como el marcador más sensible sobre todo de lesiones agudas. Abriendo nuevas posibilidades al conocimiento patogénico de la enfermedad.

3-3.- Estudios de afectación axonal por medios de RM convencional.

La introducción de la RM, supuso una verdadera revolución en el proceso de diagnóstico de la EM, alcanzándose con ésta técnica un 95% de sensibilidad, si bien con una especificidad más baja26, con la llegada de nuevos tratamientos se intentó utilizar ésta como un marcador de progresión y actividad de la enfermedad27, apareciendo las primeras discrepancias en cuanto se intentaba medir la actividad y progresión de la enfermedad y correlacionarla con la RM, los estudios se habían llevado a cabo con imágenes obtenidas en T2. Esta discrepancia obligó a delimitar mejor que era lo que se estaba midiendo y así se llegó a la conclusión que la RM en T2 era altamente inespecífica, ya que las lesiones hiperintensas características de la enfermedad representaban tanto desmielinización, como gliosis o edema, tampoco los estudio con Gadolinio muy sensibles para detectar "derrame"- lesión de BHE/ y lesión aguda de naturaleza inflamatoria, se podían correlacionar con la progresión de la enfermedad27-30. Fue Truyen y cols en 1990 los primero que relacionaron las lesiones hipointensas en T1, posteriormente denominadas "black-holes" –agujeros negros-, con la progresión de la enfermedad. Estos agujeros negros se han visto que corresponden al daño axonal crónico31. Con posterioridad dos estudio de Walderween32-33 y dos de Loseff34-35 han corroborado suficientemente que la medida del daño axonal, bien por los cambios de volumen de los agujeros negros, bien midiendo el grado de atrofia cerebral o de la medula espinal, son los únicos factores que se correlación de forma estrecha con el grado de discapacidad y la progresión de la misma. El estudio de Lossef sobre la progresión y su relación con la atrofia de la medula espinal ha sido recientemente corroborado por Stevenson y cols.36, añadiendo además una alta especificidad y sensibilidad en los cambios a un año y su relación con la progresión medida con la EDSS, sobre todo en las formas primarias progresivas y en las remitentes-recurrentes.

 

4- Alteración funcional (eléctrica) del axón aguda.

Köller y cols en 199637 demuestran que el LCR de los pacientes afectos de EM inhibe las corrientes de Na+, ésta inhibición de las corrientes de Na+ tiene como consecuencia la hiperpolarización del axolema y la producción de un bloqueo de la conducción del estimulo nervioso38. Estos autores demostraron, además, que éste fenómeno no era debido a citocinas (IL-1b , IL-2, IL-6 o TNF-a ), apuntando la posibilidad que una proteína termosensible fuese la causante de éste bloqueo de la conducción, al conseguir abolir su actividad con el aumento de la temperatura. Estudiaron 15 pacientes afectos y 12 controles, no pudieron encontrar relación con el tipo de EM o la actividad de la misma, pero sí con los niveles de síntesis intratecal de IgG, estableciendo una relación entre el proceso inmunológico intratecal y la actividad bloqueante. Éste estudio era la continuación de otro experimento en mioblastos llevado a cabo por Brinkmeier y cols.39 en 1993. Una vez demostratada inhibición eléctrica del axón al ponerlo en contacto con LCR de pacientes afectos de EM, había que aislar la substancia que producía éste hecho. Recientemente se ha conseguido encontrar un marcador en orina de pacientes afectos de EM que inducen una actividad gliotóxica sobre una línea de células macrogliales inmortalizadas; ésta substancia, todavía no aislada, tiene una sensibilidad del 91% y una especificidad del 97% en el diagnostico de EM14.

 

5- Importancia del daño axonal precoz en la immunopatogenia de la EM.

Por estudios de inmunocitoquímica y patología se ha acordado que el daño más precoz se situaría a nivel de la BHE, con rotura de la misma y entrada de linfocitos T autorreactivos que darían lugar a la lesión de la mielina. Pero éste hecho es posible que no sea exactamente así, en este sentido cabe señalar el trabajo de Gay y Esiri40 de 1991 que demostraron la integridad estructural de la BHE en fases precoces de la enfermedad, y el estudio posterior que demuestra como existe en fases muy tempranas de la enfermedad un daño axonal, a la vez que una activación de la microglia, y de los linfocitos B, sin alteración estructural de la BHE, y que ésta ocurre más tardíamente, y cuando se produce entonces aparecen los linfocitos T. Estos mismos autores demuestran que la localización de las lesiones y la cadena de acontecimientos se produce desde el LCR a través de los espacios subaracoideos, por difusión de alguna substancia que actuaría desencadenando una respuesta inmune41.

Por otra parte se sabe que la respuesta inmune depende de la expresión de moléculas HLA en la superficie de las células implicadas en los proceso inmunes, en condiciones normales en el SNC, ninguna de las células que lo forman expresa en su superficie moléculas del sistema HLA, pero Neumann y cols, demostraron que las neuronas que eran inhibidas eléctricamente, tanto por técnicas de "patch-clamp", como con electromicroscopía confocal, expresaban en su superficie moléculas del Sistema mayor de Histocompatibilidad de clase I (MHC-I)42,43, éste hecho ya había sido observado con anterioridad por Maehler44 y cols , y ha sido corroborado por varios estudios posteriores, así Gundersen y cols, demuestran como la actividad eléctrica de la neurona (su inhibición) actúa en la regulación al alta (up-regulation) de moléculas MHC-I y MHC-II en el músculo dependiente del nervio bloqueado45, y finalmente Neumann i Wekerle publican el control neural sobre el sistema inmune, uniendo así el concepto de neurodegeneración con la inmunidad cerebral42. Y más recientemente todavía, estos mismo autores demuestran la expresión de moléculas MHC-II por parte de la microglia, cuando se produce una inhibición eléctrica del axón 46.

La expresión de MHC-I está ligada a la respuesta inmune mediada por linfocitos citotóxicos (CD8), siempre y cuando linfocitos cooperadores hayan sido activados en su proximidad por fragmentos de Atg. presentados por moléculas MHC-II, mientras que los linfocitos B reconocen Atg libres desencadenando la producción de inmunoglobulinas47,48.

De los estudios de Neumann y Wekerle42,43,46 , Gay i Esiri40,41.y Tsuchida y Jurewizc47,48 se desprende que el "espacio" inmunológico queda preparado tras ser inhibida la normal polarización de la neurona, merced a la expresión de moléculas MHC-I por parte del axolema y de moléculas MHC-II por la microglia, de forma que ésta ya puede presentar el Atg, cualquiera que éste sea, al sistema de vigilancia inmune y comenzar la respuesta inflamatoria desde el interior del SNC, y desde ahí difundir al organismo.

 

6- Importancia del daño axonal en la patogenia de la EM.

Existe una tendencia a considerar los elementos formativo del SNC como elementos estanco, pero la realidad es que estos elementos son interdependientes y así si se ha dicho que el daño de la mielina a largo plazo puede dañar e axón, también la proposición inversa puede ser cierta. Veremos como exite una dependencia de la mielinización (desmielinización, remielinización y mielinización normal) del axón, tanto estructural como eléctrica.

Shrager y cols, demostrado la estrecha relación existente entre la mielinización y el bloqueo de los canales de K+, estudiando el posible papel de la actividad eléctrica en el desarrollo de la misma, observaron que la inhibición eléctrica actúaba inhibiendo a los astrocitos, de forma que estos secretan menos PDGF, lo que impedía la proliferación correcta de los precursores del Oligodendrocito49. Estos autores no encontraron disminución de la mielinización al bloquear la conducción axonal. Pero con posterioridad Demeners y cols.50 han demostrado que la actividad eléctrica del axón es necesaria para una correcta mielinización.

En esta misma línea Barres y cols.51 demostraron que la proliferación de precursores de oligodendrocitos dependía de la liberación de factores neurotróficos estimulada por la actividad eléctrica del axón, así mismo demostraron que la perdida de actividad eléctrica del axón daba lugar a una perdida de la mielinización, y que esta se puede recuperar añadiendo al cultivo PGDF. Lubetzki52 y cols. publicaron un trabajo donde demostraban que el oligodendrocito era capaz de producir vainas de mielina únicamente sobre el axón, y no sobre las dendritas u otras estructuras celulares, a diferencia de lo expuesto por otros autores, demostrando que lo que se producen son figuras de mielina, estructural y funcionalmente diferente a la mielina producida en condiciones normales.

Así pues quedaba demostrada la necesidad de una actividad eléctrica normal y además la necesidad de factores neurotróficos para llevar a cabo una mielinización normal. Existen al menos dos líneas de razonamiento que necesitan demostración en la E.M.; por un lado el papel del astrocito, ya que esta comprobado que ésta célula está implicada directamente en el mantenimiento de la tolerancia inmune cerebral al regular la supresión de la fagocitosis producida por la microglia53 y en la muerte celular programada, merced la liberación de factores tróficos que impiden la apoptosis54 y por otro la acción de la actividad eléctrica de la neurona en la liberación de factores neurotróficos reguladores de la expresión de las moléculas HLA-II por parte de la microglia46.

Así tenemos que la activada eléctrica y el estado de los canales iónicos en el axolema y en las diferentes porciones del axón son necesarios para que se lleve a cabo la mielinización adecuada del axón, por lo que se puede desprender que sí existe un daño axonal, ésta va a estar alterada. En esta línea se han manifestado recientemente diversos autores, que han enfatizado la necesidad de llevar a cabo ensayos con medicamentos que restauren la conducción axonal y con factores neuroprotectores55. Pero además hay que recordar los estudios de neuroimagen que muestran alteración axonal en la NAWM (estudios de MRS)25, en el lugar donde luego se producirá una placa de desmielinización y también la exietencia de una mielina anormalemnte constituida antes de que aparezca la placa (estudios de MTR)56.

 

7- Conclusiones

De la presente exposición la primera conclusión que cabe extraer es que un parametro clínico como la EDSS, ultimamente denostado, cobra fuerza como un buen instrumento para medir la progresión de la enfermedad. Otro hecho que cabe destacar es la relevacia cada vez mayor que se le da a lo que es el hecho básico de la enfermedad, estos es la progresión de la discapacidad.

En cuanto al estudio del axón propiamente queda suficientemente demostrado que la alteración del mismo es un hecho precoz y relevante (posiblemente determinante) en la patogenia de la E.M., por su papel en el mantenimiento normal de la inmunidad en el SNC, por ser necesaria su lesión para que se establezca de un espacio inmunológico apropiado para que tenga lugar la respuesta inflamatoria frente a la mielina y por su estrecha relación con la producción y el mantenimiento de la misma.

También ha quedado demostrado que existe alguna neurotóxica en el LCR de los pacientes afectos de E.M. que daña el axón a traves de un mecanismo de linhibión eléctrica y que éste hecho da lugar a que se pueda producir una respuesta inmune en el interior del SNC, siendo el hecho inmunológico mediado por células T frente a la mielina, un fenomeno secundario e inespecífico.

Igualmente hay que concluir que hay que dirigir la atención hacia los estudios en T1 en RM como marcador de progresión de la enfermedad y abundar en las determinaciones biológicas que permitan diagnosticar y medir la evolución de la enfermedad en terminos de diascpacidad y daño axonal.

Por último reseñar como la medida del daño axonal, con cualquiera de las técnicas empleadas (RM o MRS) se correlaciona bien con la discapacidad medida con la EDSS, que el daño axonal existe en la placa aguda de EM y posiblemente antes de que aparezca lesión en la mielina.

Obviamente quedan multitud de preguntas por responder, como cual es la subtancia neurotóxica, cual es el mecanismo por el cual se daña el axón, porque se producen diversos patrones de afectación clínica y patológica o porque la evolución es tan distinta entre los pacientes, cual es el papel de lo astrocitos. Pero, en cualquier caso es posible que ahora nos hagamos las preguntas buscando las respuestas desde otra perspectiva.

Todo lo expuesto, si bien todavía es pronto para diseñar una patogenía distinta a la aceptada; sugiere que en un futuro inmediato se comience a ver la E.M. como una enfermedad de base patogénica distinta a la actual, lo cual tendrá sin duda importancia a la hora de planificar estrategias terpéuticas tendentes a frenar o dismiuir el daño axonal, impidiendo así la desmilinización, así como a comprender mejor los procesos de remielinización desde la protección y regeneración axonal.

 

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