Primer Congreso Virtual Iberoamericano de Neurología  Barra de Navegación

La Historia Natural de la Esclerosis Múltiple: una revisión.

Marcelo Kremenchutzky

Docente Adscripto de Neurología. Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Buenos Aires.

Médico Neurólogo. Sector de Enfermedades Desmielinizantes, División y Cátedra de Neurología, Hospital General de Agudos José María Ramos Mejía, Universidad Nacional de Buenos Aires.
Ciudad de Buenos Aires, República Argentina.

Research Physician. Multiple Sclerosis Clinic, CNS Department, University Hospital, University of Western Ontario.
London, Ontario, Canada.

 

e-mail: mkremen@roche.com.ar ó marcelok@mailcity.com
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RESUMEN

La esclerosis múltiple (EM) es una de las enfermedades inflamatorias idiopáticas del sistema nervioso central más comunes en adultos jóvenes. El estudio de la Historia Natural de la EM implica establecer primero límites precisos para el diagnóstico de esta enfermedad, para la cual no se conoce aún un origen cierto. Además es preciso analizar la amplia gama de variantes que, en forma de diferentes categorías o subgrupos y con distinto grado de severidad, el espectro clínico de esta entidad ofrece. A lo largo de esta revisión, EM benigna o maligna, formas remitentes y progresivas son estudiadas desde el punto de vista epidemiológico y clínico en el contexto de grandes poblaciones de pacientes con EM y con seguimiento a largo plazo en un centro especializado, con el objetivo de trazar (si los hay) los patrones de evolución de la Historia Natural de la enfermedad.

Palabras clave: esclerosis múltiple; historia natural; formas clíinicas; sobrevida.

 

Estudiar la historia natural de la esclerosis múltiple (EM) es no solamente importante sino también esencial para poder diseñar apropiadamente e interpretar adecuadamente ensayos clínicos terapéuticos. Más aún, un conocimiento adecuado de la historia natural es extremadamente importante para el observador individual quien está "a la caza" de eficacia en estudios pilotos o para su propia experiencia personal e individual.

Dentro de la historia natural de la EM debemos resaltar algunos aspectos, como ser, formas clínicas, curso temporal y evolución de la enfermedad en pacientes con EM desde el inicio de la enfermedad hasta la actualización más reciente de esta información. La historia natural de la EM refiere en particular al curso de la enfermedad sin "interferencia" o efecto de tratamiento alguno. Un número variado de características pueden ser consideradas para describirla, incluyendo el curso evolutivo de la enfermedad (remitente o progresiva, primaria o secundariamente progresiva, benigna o maligna); la frecuencia y severidad de los ataques; discapacidad y déficit de acuerdo a las escalas pertinentes; curvas de sobrevida a largo plazo.

Para discutir la historia natural de la EM resulta importante en primer lugar definir los limites del tema. Un numero de criterios formales han sido desarrollados para diagnosticar EM y han sido históricamente útiles teniendo en cuenta la gran variabilidad de esta enfermedad. Algunos de ellos, como los de Allison y Millar (1) o los de McAlpine y colaboradores (2), fueron diseñados con propósitos clínicos básicamente, mientras que otros como aquellos de Schumacher (3) o Poser fueron expresamente diseñados para investigación y estudios vinculados a nuevos tratamientos. Rose y asociados (4) expandieron los criterios de Schumacher incluyendo las categorías de probable y posible. Los "nuevos criterios" para el diagnostico de EM introducidos por el comité Poser incorporaron estudios de potenciales evocados, neuroimágenes (RMI) y análisis del LCR (5). Los criterios clínicos establecidos por Poser y colaboradores son utilizados frecuentemente para definir la enfermedad de igual manera en diferentes partes del mundo. Aunque estos criterios han sido útiles por décadas desde un punto de vista clínico, resultan científicamente algo arbitrarios. No resulta tarea fácil, entonces, encontrar límites precisos sobre qué es y qué no es EM. Si uno incluye o excluye un número conexo de enfermedades inflamatorias idiopáticas del sistema nervioso, la historia natural de la EM podría cambiar radicalmente. Estos trastornos se diferencian de la EM por su cronicidad y su severidad e incluyen mielitis transversas agudas, encefalomielitis aguda diseminada, la enfermedad de Devic, mielitis inflamatoria recurrente, y mielopatía crónica progresiva; estas entidades existen sobre los "límites" de la EM. Además, la EM puede estar presente en una forma absolutamente asintomática, ya que los hallazgos histopatológicos clásicos pueden descubrirse ocasionalmente, como ha sido reportado, en la autopsia de individuos quienes nunca habían solicitado atención medica por no haber padecido nunca trastornos neurológicos en vida (6 7 8); o eventualmente pueden verse gemelos monocigotas (rara vez en dicigotas) asintomáticos hermanos ("co-gemelos") de pacientes que presentan lesiones en la RMI (9). Y también hay una forma remarcablemente benigna con ninguna o mínima discapacidad después de más de 10 años de evolución (10). ¿Es ésto EM? La mayoría estaría de acuerdo en que neuritis óptica recurrente es EM, pero hay diferencias fisiopatológicas con la neuritis óptica aislada monosintomática. Esta diferencia es cuantitativa, más bien que cualitativa. Por otro lado, muchos de los investigadores vinculados a EM afirmarían que encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), una severa enfermedad monofásica que frecuentemente sigue a una infección respiratoria o viral, no es EM; sin embargo, hay una ADEM frecuentemente mortal (la enfermedad de Marburg, una variante maligna y rápidamente progresiva), que no puede distinguirse de la EM (11 12).

Historicamente, desde los tiempos de Charcot, ha sido reconocido que, aunque la forma en recaidas y remisiones es tipica, algunos pacientes presentan enfermedad progresiva (13 14). Reiteradamente se ha observado que hay formas primarias progresivas de EM, usualmente manifestadas como mielopatía crónica progresiva, que han sido consideradas como una variedad de EM; en los últimos años han aparecido una cantidad creciente de datos que lanzan alguna duda sobre si esto debería ser considerado como la misma enfermedad. Las posibles diferencias (no fuertemente sustentadas todavía) entre estas variedades de EM incluyen frecuencia de lesiones en la RMI (15 16 17), intensidad de inflamación a la autopsia (18 19), respuesta a agentes inmunosupresores (20 21), y posiblemente diferencias inmunogenéticas (22). Idealmente quisiéramos poder separarlos con una base fisiopatológica. Ni las características clínicas, de la RMI, o hallazgos de anatomía patológica, sirven para discriminar claramente entre estas diversas categorías. En algunos casos, infecciones específicas han sido encontradas como causa de algunas de estas entidades (p. ej., HTLV I y mielopatía crónica) y otras han sido propuestas (p. ej., herpes simple tipo 1 y mielitis recurrente [23]). Quizás la mayoría de estos cuadros fueran mejor clasificados bajo el término general de "enfermedades inflamatorias desmielinizantes idiopáticas del sistema nervioso central." McAlpine et al (24 25) han descripto hace algún tiempo atrás, ciertas variaciones en la historia natural de la EM, que han sido luego reportadas en otras series por diferentes autores (Ebers, Runmaker, y otros). Aproximadamente un sesenta por ciento de todos los pacientes tienen ataques, particularmente a principios de su enfermedad, con bastante buena recuperación y déficit mínimo. Finalmente la EM culmina en un curso progresivo con relativamente menos exacerbaciones, aunque empeorando gradualmente su incapacidad. Ha sido estimado que cerca del 40% de los pacientes con EM en forma de recaídas y remisiones (RR) de inicio desarrollan progresión secundaria a los 10 años de evolución, y más de 88% después de 25 años (26). Quince a veinte por ciento de todos los pacientes son progresivos desde el inicio, sin o aún con relativamente pocos ataques, pero desarrollando un empeoramiento gradual de la incapacidad (27 28). Finalmente, hay otro grupo que constituye 15 o 20% de todos los pacientes, quien tienen EM benigna, con relativamente pocos ataques tempranos, sin desarrollar ninguna o muy poca incapacidad permanente en el largo plazo.

Pero, ¿qué es lo que nosotros sabemos de la historia natural de la EM?. La principal descripción de la historia natural de la EM es a través del estudio de los ataques (frecuencia, severidad, y recuperación), remisiones (frecuencia y duración), el curso temporal de la enfermedad (formas remitentes vs progresivas) (29). Finalmente, debemos comprender como éstos se relacionan con alguna medida cuantitativa del avance objetivo de la enfermedad y con la incapacidad, y considerar la mortalidad debida a la EM. Series recientes han analizado sobrevida en pacientes de EM. La población de Rochester, Minnesota, ha sido investigada por más de 80 años y la sobrevida no parece haber tenido grandes cambios en ese tiempo. Desde la última actualización publicada en 1990, la sobrevida fue 76% a los 25 años (30). Los datos menos optimistas son de la región de Grampian (noreste de Escocia), publicada por Phadke (31) quien estudiando más de 1000 casos encontró que la sobrevida promedio fue 25 años. La sobrevida media estuvo entre 35 y 42 años en Saxony, Alemania (32), y 27 años en Noruega (33). La expectativa de vida se estratificó según incapacidad en una serie Canadiense sobre mortalidad en dos grandes clínicas (London, Ontario, y Vancouver, Columbia Británica) y mostró que la mortalidad fue dos veces mayor en pacientes de EM en estas dos clínicas comparados con el valor esperado en la población general. Si uno estratifica pacientes según la incapacidad, la mayor frecuencia de mortalidad fue vista en los pacientes con incapacidad avanzada (EDSS mayor de 7.5). A causa de la importancia de las muertes por suicidio, los datos se examinaron incluyendo y excluyendo los suicidas para el análisis final de los datos. La diferencia principal estuvo en el grupo de pacientes con incapacidad relativamente baja, donde la mortalidad observada en relación a la esperada, incluyendo suicidas, era l.6 comparada con 1.36 excluyendo suicidas. El EDSS promedio de los pacientes suicidas fue 4.5 (34). La causa de muerte en los pacientes seguidos en las mismas clínicas, fue relacionada con EM en cerca del 50% de los casos. La única otra causa de muerte que aumentó comparada con la población general fue el suicidio (28.6%), representando un aumento de siete de veces lo esperado en la población general (35).

Hay una gran variabilidad en la frecuencia de ataques entre estudios retrospectivos, desde aproximadamente 0.1 hasta 1.0 al año (36). En este sentido, información presuntamente importante proviene de los grupos de control o placebo en los ensayos clínicos. En el estudio de Betaseron, el promedio de ataques en el grupo control sobre 5 años era 1.44 al primer año y 0.81 al quinto año (37). El estudio Británico/Holandés de azatioprina encontró que la frecuencia de ataques en el grupo control era 1.09, en el mes 12 del estudio, pero había disminuido a 0.5 al año a los 3 años (38). Hubo también una reducción considerable en la frecuencia de ataques sobre el curso de 3 años en el estudio de Avonex (39) y a 2 años en el estudio de Copaxone (40). Si esto refleja un cambio biológico en la actividad de enfermedad sobre el corto plazo, o un fenómeno de "regresión a la media", no esta suficientemente claro aún. La regresión a la media refiere al fenómeno por el cual pacientes con un número alto de ataques seleccionados para un ensayo clínico, tienden a volver al promedio más bien que mantener el valor estadístico alto de ataques que los condujeron a ser elegidos para el ensayo clínico. La EM a largo plazo tiende a disminuir la frecuencia de ataques espontáneamente. Una queja algo común entre investigadores que conducen ensayos clínicos es que el grupo control evoluciona bastante mejor que lo esperado. Aunque a veces esto es atribuido al fenómeno "efecto placebo", parece ser bastante claro que la mejoría en parámetros como frecuencia de recaídas y acumulación de discapacidad esta influenciado por el fenómeno de "regresión a la media" de todos los pacientes. Esto es particularmente cierto para la frecuencia de exacerbaciones donde una caída es evidente en el segundo año de la evolución y subsecuentemente continúa en forma algo más lenta. De acuerdo a ésto, los pacientes no sirven realmente como sus propios controles cuando la medida de la evolución es la frecuencia de exacerbaciones. Es importante recordar esto cuando uno evalúa los resultados de un ensayo clínico. La frecuencia de ataques varía según la edad; los pacientes más jóvenes tienden a tener más ataques que los pacientes más viejos. La frecuencia de ataques probablemente depende de cuan estrechamente uno observa la evolución del paciente. La definición de un ataque juega un papel también importante. Los pacientes con más avanzada enfermedad tienden a desarrollar "pseudo exacerbaciones" a causa de cambios fisiológicos debido a agotamiento y fiebre. Estos ataques no debieran ser considerados como ciertos, ya que además resuelven demasiado rápidamente y de manera espontánea; sin embargo, no tenemos una manera científicamente muy precisa para decidir qué es y qué no es un verdadero ataque, y nosotros por lo tanto confiamos en criterios clínicos aunque son más bien arbitrarios. En general, la disminución en la frecuencia de ataques es independiente del deterioro de la incapacidad; asimismo aquellos pacientes con formas progresivas tienen menos ataques. Progresión desde el inicio de la enfermedad es claramente un fenómeno relacionado a la edad del paciente, como fuera mencionado por Minderhoud varios años atrás y luego reafirmado por otros autores (41). Menos del 20% de los pacientes menores de 30 años son progresivos al inicio de la enfermedad mientras que si lo son unos dos tercios de los mayores de 40 años. La información de la base de datos de London, Ontario, Canadá, sugiere que esos pacientes quienes tienen un número relativamente alto de ataques tempranos (léase más de 3 ataques por año en los primeros 2 años) tienen un riesgo relativamente más alto de llegar al nivel de incapacidad EDSS 6 (requiriendo de un bastón para caminar una distancia de 50 m) relativamente rápido (42). Los mejores datos sobre la recuperación de los ataques de EM están el trabajo de Kurtzke (43), en su estudio de 527 veteranos de la segunda guerra mundial. Estos datos son únicos porque todos estos pacientes estuvieron hospitalizados por 105 días y esta oportunidad permitió evaluarlos con criterios objetivos sobre un determinado período de tiempo. Cabe considerar aquí que en muchos de los ensayos clínicos recientes, muchos de los datos sobre ataques se recogieron en base a información obtenida por teléfono, porque los pacientes, especialmente esos quienes vivían a una gran distancia, no pudieron ser citados para una visita de seguimiento con cada ataque. Según el estudio de Kurtzke, la mayoría de los pacientes mejoró dentro de los 105 días, pero es interesante observar a aquellos quienes presentaron ataques de mayor severidad. Todos estos pacientes tuvieron inicio reciente de su EM. De los 18 pacientes que estaban a DSS 7 a 9 al ingreso, 39% (7 de 18) no habían mejorado nada. Había muy pocos en el rango intermedio de recuperación leve o mínima (mejorando por 1 o 2 puntos del DSS), y 44% de los pacientes habían mejorado por 3 o más puntos del DSS. Por lo tanto, hay un número considerable de pacientes con ataques severos quienes tienen poca, si alguna, mejoría.

Aproximadamente 15 a 20% de pacientes con EM tienen formas primarias progresivas, que pueden presentarse de maneras diferentes. Es oportuno mencionar aquí que el hecho de presentar estos pacientes alguna recaída tardía superpuesta en el curso progresivo de base de la enfermedad no provoca diferencia alguna en la evolución ni en la sobrevida a largo plazo, cuando se los compara con pacientes con enfermedad progresiva primaria "pura" (sin ninguna recaída) (44 45). Por mucho, la presentación clínica más común es mielopatía crónica progresiva. Ocasionalmente EM puede remedar un cuadro progresivo pancerebelar. Una mayoría de pacientes quienes comienzan con recaídas y remisiones irá a desarrollar EM progresiva. En London, Canadá, fueron estratificados 1,100 pacientes, que representan el total de la población con EM vista entre 1972 y 1984 (46), según la duración de la enfermedad y se encontró que 58% de pacientes con 11 a 15 años de duración de la enfermedad tenían un curso progresivo; de 131 pacientes con 16 a 25 años de duración, 66% tuvo MS progresivas. Runmarker y Andersen (47) desde Gothenburg, Suecia, también presentaron un análisis de supervivencia que describe la probabilidad de EM progresivas en numero creciente alcanzando DSS 6 en un estudio basado en una población de pacientes inicialmente con EM a recaídas y remisiones. Cincuenta por ciento de los pacientes habían desarrollado EM progresiva dentro de los 10 años y 50% había alcanzado DSS 6 dentro de 15 años. Esto es muy parecido a lo que se encontró en el estudio canadiense. Runmarker también mostró que el riesgo anual de conversión hacia formas de EM progresivas no era constante a través del tiempo. El tiempo de mayor riesgo era dependiente de la edad de inicio; esto es, los pacientes que desarrollaron EM a una edad relativamente temprana tomaron más largos plazos hasta alcanzar este pico de riesgo de EM progresivas que los pacientes quienes desarrollaron EM tardías. Parece, por lo tanto, que las personas con EM alcanzan un punto de riesgo máximo que depende de su edad de inicio, y después el riesgo de EM progresiva declina. En London, Canadá, 1,100 pacientes se estudiaron con un análisis de sobrevida para un número de niveles claves de incapacidad. El nivel DSS 6 es el punto en el que se requiere un apoyo (bastón) para caminar 50 metros; a DSS 8 los pacientes están restringidos a deambular usando una silla de ruedas; DSS 10 es la muerte debido a la esclerosis múltiple. Cincuenta por ciento de los pacientes habían alcanzado DSS 6 a los 15 años de evolución, considerando que a los 15 años menos de 20% de los pacientes requerían la silla de ruedas y menos que 5% habían muerto a consecuencia de la EM. Los estudios canadienses y los de Suecia muestran variabilidad considerable en el tiempo a DSS 6 después de desarrollar EM progresiva. De 126 pacientes con enfermedad secundaria progresiva, Runmarker y Andersen encontraron que había 8 pacientes que estaban más allá de DSS 6 cuando su curso de enfermedad llegó a ser progresivo, pero la gran mayoría de los pacientes eran ya progresivos por el tiempo en que ellos habían alcanzado DSS 6. Había 18 pacientes quienes tomaron 10 o 15 años para alcanzar DSS 6 después que presentaron EM progresiva y había 3 pacientes quienes tomaron más tiempo que 15 años. En la práctica uno comúnmente identifica los pacientes que tienen formas progresivas cuando ellos están al DSS 3 a 4. Sin embargo, en pacientes con EM progresiva hay gran variabilidad en el grado de deterioro. En un número de ensayos clínicos controlados que se hicieron en pacientes con EM progresivas, incluyendo el Británico/Holandés de azatioprina, el estudio de UCLA de azatioprina (48), el de copolímero 1 (49), el de USA de ciclosporina (50), el Canadiense Cooperativo de Ciclofosfamida y Plasmaféresis (51), el europeo de Betaseron (52) y el PRISMS (53), el porcentaje de pacientes en los grupos placebo con deterioro de un punto sobre los próximos 2 a 3 años estuvo entre 29% y 41%. Así, seleccionar pacientes para un valor determinado de cambio de incapacidad no predice necesariamente que ellos continuarán deteriorándose al mismo ritmo. Si ésto se debe a variabilidad en el tamaño de los pasos del EDSS, al efecto placebo, a la regresión a la media, o una combinación de éstas, éstos son los puntos importantes para recordar al diseñar ensayos clínicos. Un estudio global sobre la historia natural de la esclerosis múltiple primaria progresiva basado en una bien conocida población de pacientes seguidos a largo plazo analiza algunos de estos factores y al mismo tiempo que muestra por vez primera algunos aspectos de este grupo previamente poco estudiado de pacientes, abre la puerta a nuevos interrogantes (54 55).

En los últimos 10 o 15 años, se ha desarrollado cierto consenso respecto de un número de factores clínicos y demográficos que parecen predecir el curso futuro de la EM; por lo menos, hay más consenso que viceversa sobre estas asociaciones (56). Entre las características clínicas que resultaron favorables están la edad de inicio menor de 40 años, sexo femenino, compromiso óptico o sensitivo al inicio, un curso en recaídas y remisiones, y una frecuencia de ataques relativamente baja (menos de 3 al año) temprano en el curso de la enfermedad. Desfavorables como factores pronósticos son la edad de inicio mayor de 40, sexo varón, inicio con síntomas motores o cerebelosos, curso progresivo, y un número alto de ataques (más de 3 al año). Recientemente se han desarrollado un número de modelos predictivos multivariados que parecen predecir el resultado a largo plazo de la EM. Predecir estos perfiles, quienes están a riesgo muy alto de desarrollar cierto patrón de enfermedad, siempre va a ser algo peligroso e imperfecto; y, a lo mejor, estos modelos son útiles para seleccionar relativamente grupos más homogéneos de pacientes para ensayos clínicos. Sobre el corto plazo de un ensayo clínico a 2 o 3 años, el mejor predictor de deterioro es el EDSS basal. En un seguimiento sobre 100 pacientes en Ottawa, Canadá, Weinshenker encontró que el riesgo relativo de deterioro de un de punto sobre 2 años era por mucho el más grande en pacientes con un EDSS basal de 4 a 5 y mucho menor hacia el fin de la escala del EDSS. Esto está de acuerdo con el análisis retrospectivo en el estudio de London, Ontario, que mostró que había diferencias considerables en el tiempo a permanecer en niveles diferentes del EDSS. Los pacientes permanecieron en promedio 3 a 4 años en cada nivel de EDSS 6 y 7, comparado con solo 1 año en cada nivel de EDSS 4 y 5 (57).

Después de haber discutido el punto de si otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes son las mismas enfermedades que EM o no, y el espectro de la historia natural de la EM, el desafío importante está en descubrir aquellos factores que determinan la historia natural. Sobre el corto plazo de un ensayo clínico, hay evidencia considerable que las infecciones virales se asocian con exacerbaciones y empeoramiento de la enfermedad (58). La tensión o stress emocional se sospecha altamente de jugar un papel importante como gatillo promotor de síntomas o empeoramiento. El embarazo y el trauma parecen tener algunos efectos mas o menos inmediatos en la evolución de la enfermedad. Para algunos autores habría evidencias de que el clima puede jugar algún papel (59 60 61 62). ¿Hay un mecanismo innato, quizás genético, que controla el tipo de EM que aflige nuestros pacientes y que determina cuál será el resultado de su enfermedad a través del tiempo?. La respuesta a esta pregunta es la meta definitiva de aquellos investigadores interesados en la historia natural de la EM.

 

Agradecimientos

El autor desea expresar su agradecimiento a George Ebers y a todo el personal de la MS Clinic, London, Ontario, Canada.

 

 

REFERENCIAS

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