EPIDEMIOLOGIA DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE. CONTROVERSIAS Y REALIDADES.
Miguel Angel Hernández
Servicio de
Neurología
Hospital Ntra. Sra. de la candelaria
Tenerife. España
Email : mhernandezp@meditex.es
RESUMEN
Los estudios epidemiológicos en la EM han proporcionado una gran cantidad información, aunque a veces desconcertante y contradictoria . La metodología necesita mejorarse y estandarizarse con objeto de lograr estudios más comparables en diferentes partes del mundo. Los estudios multicéntricos colaborativos con grupos étnicos similares bajo condiciones ambientales diferentes pueden aportar claves significativas, tanto para los mecanismos patogenéticos como para los desencadenantes.
Los estudios epidemiológicos sobre la Esclerosis Múltiple (EM) han demostrado la importancia de la susceptibilidad genética modificados posiblemente por desconocidas influencias ambientales. La frecuentemente citada interrelación entre prevalencia y latitud continua siendo vigente aunque con excepciones.
Los estudios de incidencia demuestran que la enfermedad permanece estable o se está incrementado y en la mayoría de los estudios de prevalencia sugiere un aumento de la misma.
Palabras claves : esclerosis multiple, epidemiologia, incidencia, prevalencia
INTRODUCCION
La Esclerosis múltiple (EM) fue descrita hace más de 100 años pero su causa permanece desconocida. A pesar de la descripción de diversas hipótesis y del estudio de diferentes factores etiopatogénicos no se ha podido identificar ninguno que explique adecuadamente la naturaleza del proceso ni su desencadenamiento. La epidemiología puede aportar pistas para determinar posibles factores desencadenantes y agravantes y explicar la variable frecuencia de la enfermedad a nivel mundial.
La desigualdad distribución de la EM en el mundo se conoce desde hace unos 100 años.(1) Muchos de los estudios epidemiológicos no pueden ser comparados debido a falta de criterios diagnosticos reconocidos, comprobación incompleta de datos, poblaciones pobremente definidas, datos de dudosa fiabilidad como los basados en la mortalidad y estudios con análisis de datos administrativos de escaso significado biológico. (2) En la Tabla 1 se recogen varios errores en la metodología la empleada en los estudios de EM.
El examen crítico de los estudios epidemiológicos publicados sobre EM nos ha llevado a revisar viejos conceptos. Los más importantes han sido la apreciación de una mayor, pero no exclusiva, influencia de factores ambientales en relación con los genéticos para la aparición de sus manifestaciones clínicas, y de éstos últimos para la adquisición de la enfermedad. Existe una necesidad de clarificación de la nomenclatura en los estudios epidemiológicos y genéticos , estandarización de criterios sobre la fecha de inicio de la enfermedad para el cálculo de los índices de incidencia, refinamiento y modificación de los criterios diagnósticos para aplicarlos a poblaciones variadas y una mejor comprensión de los supuestos factores ambientales y genéticos tanto protectores y desencadenantes.
En este trabajo intentaremos revisar estas consideraciones tan controvertidas y contradictorias de los estudios epidemiológicos en la EM.
¿Qué criterios diagnóstico se emplean en los estudios epidemiológicos en la EM ?
La consideración más importante en cualquier estudio epidemiológicos es la exactitud del diagnóstico. Es lamentable que en muchos estudios epidemiológicos publicados sobre EM no se mencionen ningún criterio de diagnóstico ni el tipo de forma clínica incluidos en los mismos. En la actualidad los criterios de investigación más utilizados son los de Poser de 1983 basado en criterios clínicos , paraclínicos y de laboratorio. (3). En estos criterios no fueron definidos las alteraciones en Resonancia Magnética (RM) , que en aquel año comenzaba a ser un técnica emergente en medicina. Actualmente se considera que en los estudios de investigación de EM se deberían definir adecuadamente los criterios de RM usados. No están unánimemente establecidos los criterios de RM cerebral en la EM aunque los más frecuentemente utilizados son los de Fazekas (4), Paty (5)
En algunos países no existen medios diagnósticos sofisticados como la RM y tampoco pueden realizarse búsqueda de bandas oligoclonales en el LCR. En este sentido, para el cálculo de los índices de prevalencia y de incidencia, solamente pueden utilizar las categorías de clínicamente definida y de clínicamente probable.
La proliferación de aparatos de RM en los países en desarrollados puede estar conduciendo a un preocupante aumento de diagnósticos de EM. El verdadero impacto del uso de la RM como ayuda para el diagnóstico de la EM aún no se ha establecido. Estos comentarios no deben interpretarse como menospreciadores del valor de la RM como test confirmatorio del diagnostico de EM.
Susceptibilidad genética versus susceptibilidad geográfica.
La relación entre geografía, sobre todo latitud, y prevalencia continúa aún hoy vigente a pesar de que haya varias excepciones a la regla : "alta latitud - alta prevalencia". (6) .
Inicialmente esta relación se interpretó en el contexto de una posible dependencia con factores ambientales aunque posteriormente se ha podido valorar que podría tratarse más de la influencia de factores genéticos. Bulman y Ebers (7) han demostrado de forma concluyente que la alta prevalencia de la EM en los estados del norte de los EE.UU. esta más relacionada con la alta proporción de personas de origen escandinavo. De forma muy general la enfermedad es más frecuente en zonas colonizadas y actualmente habitadas por individuos de origen predominantemente escandinavo: Noruega, Suecia, Dinamarca, Islandia, Norteamérica, las Islas Británicas, Irlanda, Australia y Nueva Zelanda. Sobre esa base, Poser (8) ha sugerido que la enfermedad pudo haberse introducido en varias zonas del mundo por los vikingos y sus descendientes.
¿Esta la prevalencia de la EM asociada con factores genéticamente relacionada con la etnias ?
Para responder a esta cuestión se han realizado diversos estudios epidemiológicos en diversas partes del mundo y entre diferentes razas étnicas y siendo de especial interés aquellos estudios de grupos raciales con "protección de la enfermedad" que viven en zonas de alta prevalencia.
Así, la evidencia más convincente sobre la importancia de la susceptibilidad genética para la adquisición de la EM es la extrema rareza de la EM en los negros de Africa ( 1,9). La enfermedad es muy rara en Japón describiendose un prevalencia de 1-4/100.000 habitantes (10) al igual que entre los Chinos y coreanos con una prevalencia de 2-3/100.000 habitantes (11,12). Prácticamente no ha sido descrita en esquimales, inuits, indios de America del Norte y del Sur, aborígenes de Australia, maoris de Nueva Zelanda, gitanos de Hungría, isleños del Pacífico o laponeses étnicamente puros.(13,14)
Otro dato a favor de la susceptibilidad genética es la conocida alta prevalencia de la enfermedad entre la raza blanca, especialmente con antecedentes de origen escandinavo.
A pesar de la evidencia de que la susceptibilidad genética es un importante determinante de la adquisición de la EM, el papel crucial de factores ambientales y su reflejo en la latitud no puede ser ignorado. Parecería que podría tener su máxima influencia sobre la aparición de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Incidencia versus prevalencia ¿ cual es el parámetro más útil en la epidemiología de la EM ?
En general la incidencia es más informativa cuando se trata de determinar la causa de la enfermedad o si el riesgo de la enfermedad cambia con el tiempo (1, 13). Los índices de incidencia pueden ser de utilidad para descubrir hechos y situaciones ambientales que afectan al inicio de las manifestaciones clínicas de la EM, siempre que se elimine un importante factor de confusión como es la etnia, restringiendo los sujetos a estudio a un sólo grupo étnico bien definido, y asegurándose de que están todos expuestos al mismo ambiente antes del inicio. Aunque podrían ser incluidos los inmigrantes sólo si estaban libres de síntomas antes de la inmigración.
La tasa de incidencia debe estar calculada en base a la fecha de comienzo del primer síntoma y no del diagnóstico que con frecuencia se establece 4-5 años después por lo que se requieren estudios prolongados de tiempo.En muchas ocasiones es difícil determinar la forma de inicio de la enfermedad y no siempre es fácil precisar el año de comienzo de los primeros síntomas y estos con frecuencia pueden pasar desapercibidos para el paciente y no llegar a ser reconocidos. Con la introducción de la RM es posible que cada vez se vaya reduciendo más la latencia del diagnóstico de EM especialmente en la categoría de posible o probable.
Los datos de prevalencia en la EM son más fiables en cuanto a un certero diagnóstico pero sin tener en cuenta la fecha ni la edad de diagnóstico. Si, por otro lado, los pacientes comparten origen étnico y área común durante los años de adquisición (antes de la pubertad), la prevalencia puede proporcionar datos referentes a los factores patogenéticos.
Se estima en general que en los estudios de prevalencia de EM existe siempre una tendencia a la baja respecto a la considerada real. (15) La definición actual de prevalencia no incluye a personas que tengan síntomas de la enfermedad pero que aún no hayan sido diagnosticadas así puede suceder con pacientes que tienen síntomas leves que no acuden al médico o también podría darse el caso de pacientes con alteraciones desmielinizantes y asintomáticos en el momento del estudio. Con objeto de solventar este problema, se ha introducido el concepto de "índice de prevalencia ajustado al inicio" (OAPR) (16). Se obtiene retrospectivamente contando los individuos que tuvieron el inicio de su enfermedad anterior a la fecha de prevalencia pero que fueron diagnosticados de EM después. Debido a que la latencia media entre el inicio de la enfermedad y el diagnóstico en la mayoría de los países es entre dos y tres años, una retrospectiva de cinco años sería suficiente.
Respecto a la utilidad de los índices de prevalencia en proporcionar datos sobre la adquisición de la enfermedad deberá perfilarse mejor. La prevalencia ajustada al inicio sería el número de casos sintomáticos de EM diagnosticados o no, en una población étnicamente homogénea que hayan vivido hasta la edad de la pubertad en la misma área geográfica.
La importancia de excluir a los inmigrantes del área de estudio que tuvieran síntomas de la enfermedad viene ilustrada por los cambios en la prevalencia en el Condado de Olmsted, Minnesota: en 1978 (17) la prevalencia publicada era de 102/100.000 basada en 91 pacientes, pero debido a que 25 de ellos estaban ya sintomáticos cuando emigraron al país, la prevalencia corregida es de sólo 74. De igual forma, la prevalencia publicada en 1991 de 179/100.000 (18) incluye a 57 inmigrantes sintomáticos; la prevalencia corregida es de 122.
En la mayoría de los estudios de prevalencias realizadas a lo largo del tiempo en la misma area geografica han demostrado un aumento de la misma.(19). La prevalencia se ve claramente aumentada con la mejoría de las condiciones de salud de los pacientes con EM que en general ha permitido incrementar la longevidad y esperanza de vida de los mismos. Otro factor que puede influir ha sido la utilización de la RM permitiendo diagnosticar EM a pacientes con diagnostico incierto varios décadas después del inicio de los síntomas De igual forma puede contribuir al incremento de la prevalencia la mejoría de los sistemas de registros sanitarios así como el acceso de la población a los sistemas de salud de forma generalizada. También se han sugerido que cambios en la natalidad de la población deberían ser tenidas en cuentas como posible modificaciones en la prevalencia de la EM. (13,14).
Areas geográficas con riesgo de EM.
Desde los estudios epidemiológicos iniciales de EM ha sido ampliamente reconocido una distribución de la prevalencia de la enfermedad en relación la latitud geográfica respecto al ecuador aunque no siempre de forma clara en todas las áreas geográficas existiendo importantes excepciones. No ha sido suficientemente estudiadas todas las áreas geográficas y especialmente en los países en desarrollo se disponen de escasa información epidemiológica y es precisamente donde la prevalencia de la enfermedad es más baja.
Según Kutzke (1) se pueden consider tres zonas de riesgo en base a la prevalencia :
Zona de alto riesgo : cuando la prevalencia es mayor o igual 30 casos por 100.000 habitantes. Estaría comprendida entre las latitudes 43-65 grados latitud norte y 33-34 (incluye poblaciones de norte de Europa y EEUU y Canadá ) y entre 33-44 grado latitud sur (incluye poblaciones de Australia y Nueva Zelanda)
Zona de riesgo medio : cuando la prevalencia es de 5-29 casos por 100.000 habitantes corresponde sureste de EEUU, sur de Europa y zona meridional de Australia
Zona de bajo riesgo : corresponde a prevalencia de menos de 5 casos por 100.000 habitantes e incluye a Asia , America Latina, Africa y regiones próximas al Ecuador
Esta interpretación de la variación geográfica de la prevalencia de la EM presenta una serie de excepciones y limitaciones Así se han encontrado importantes diferencias en la prevalencia de la EM dentro de una misma zona geográfica y con misma latitud, la arbitrariedad de la puntos de corte de las zonas de baja y alta prevalencia con zonas de discontinuidad muy marcadas. El incremento mundial de la prevalencia de la EM encontrado en la mayoría de los estudios realizados requerirían un nuevo replanteamiento de la cifras consideradas como de corte respecto a las establecidas clásicamente.
Muchos estudios epidemiológicos apoyan la existencia de un gradiente de la prevalencia de la EM en función de la latitud : se incrementa la prevalencia con el incremento de la distancia del ecuador tanto hemisferio norte como sur (13,14,15) relacionado este aspecto con la raza se ha visto que la EM es rara entre blancos de Surafrica (la mayoria de ellos descendientes de ingleses) y en estado de Queensland (Australia) (13,14)
Los estudios de prevalencia en general sugieren que la EM es más frecuente en áreas de clima frío y económicamente desarrollados y que a su vez coinciden en muchas ocasiones con la mayor latitud. Hay una clara evidencian para apoyar la existencia del gradiente latitud dependiente en varios países donde las poblaciones son racialmente homogéneas . Sin embargo, cuando la población no es étnicamente homogénea la relación con la latitud no es tan clara.
Regiones que comparten la misma latitud geográfica pueden tener muy diferente tasa de prevalencia. Asi estudios simultáneos realizados por el mismo grupo de investigación encontraron marcadas diferencias para la EM en Malta (4/100.000 ) respecto a Sicilia (53 casos/100.000) y encontrándose muy próximas y con similar población étnica.(20)
Regiones con diferentes latitudes geográficas pueden tener muy similar prevalencia. Asi en Newfoundland, Canadá presenta una prevalencia de 55.2 /100.000 y Enna (Sicilia) 53/100.000 (14). Estos datos pueden sugerir el componente ambiental aunque no seria suficiente para explicar adecuadamente los aspectos epidemiológicos de distribución de la EM a nivel mundial.
¿Esta incrementándose la incidencia de la EM a nivel mundial ?
Varios estudios epidemiológicos sugieren que la incidencia de la EM esta incrementándose a nivel mundial. (19). Un dato significativo son los resultados de Olmestead (USA) un area sanitaria estudiada extensamente desde hace más de dos décadas y dependiente de la investigación de la Clinica Mayo donde han encontrado en una cuidadosa evaluación un incremento real de la incidencia de la EM (21). Otros estudios que también han demostrado un incremento real de la incidencia de la EM como son los realizados en los condados de Westlock y Barrhead en Alberta ,Canada (22,23). También un marcado incremento en la incidencia ha sido referido en un estudio en México el cual tradicionalmente ha sido considerado como una zona de baja prevalencia. (24). La realización de estudios epidemiológicos de forma rigurosa en áreas tradicionalmente consideradas de baja prevalencia sería de extraordinaria importancia para validar cambios significativos de la incidencia de la enfermedad.
En Europa también se han realizado varios estudios sobre todo de prevalencia donde se han observado un aumento de las mismas aunque manteniéndose una mayor frecuencia de los países del Norte de Europa.(13,19). Un caso particular lo constituye Cerdeña donde la frecuencia de la EM ha sido estudiada extensamente en los últimos 20 años incluyendo un extenso estudio en una población de cerca de 270.000 habitantes en el Norteste de la Isla. Se ha observado una media de 2 casos por 100.000 habitantes durante el periodo de 1962 a 1971 a 5 casos durante el periodo de 1977 a 1991.(25) Este hallazgo contrasta con el de otros estudios con similar y cuidada metodología realizados en otras áreas de Italia peninsular donde han observado que la incidencia ha permanecido estable durante el periodo de tiempo analizado y una mayor prevalencia atribuido a una prolongación de la supervivencia de los pacientes.(26,27).
En varios estudios realizados durante tres décadas en varias áreas de Noruega (Vestfold, Hordaland y Mf re og Romsdal) han mostrado diferentes variaciones de la incidencia de la enfermedad con fases de incremento, estabilización y descenso (28,29,30). Otros estudios donde se han demostrado variaciones de la incidencia de la enfermedad se han encontardo en la Islas Faroe (31), Orkneys (32), condados de Dinamarca (33) y Suecia (34). Estas fluctuaciones podrían deberse razonablemente a la influencia de factores y/o agentes exógenos en la población.
La observación de un incremento real del número de casos en una población estable con un adecuado sistema de asistencia sanitaria es más fácilmente explicada por la influencia de posibles factores etiológicos más que una mejoría en el diagnóstico Dada que la etiología de el enfermedad permanece incierta el estudio de tales variaciones puede revelar causa desconocidas de la enfermedad.
Se ha determinado que existe una evidencia que la incidencia de otras enfermedades autoinmunes (especialmente de comienzo juvenil) se está también incrementando como sucede en la Diabetes Mellitus (35). A diferencia de la EM es difícil que este incremento pueda explicarse solo por la mejor capacidad de diagnóstico.
Clínicamente, en la mayoría de los estudios epidemiológicos no se han observado cambios significativos respecto a la forma de presentación clínica y/o severidad de la enfermedad. Concomitante se ha observado un incremento de la esperanza de vida de los pacientes probablemente en relación a la mejoría de los cuidados de salud y atención integral de los pacientes.
Una observación personal es que en la mayoría de departamentos hospitalarios de Neurologia en España se está observando un incremento del número de pacientes diagnosticados de EM, y no sólo en centros tradicionalmente especializados en la ateción de EM. Probablemente la mejoría de las herramientas de diagnostico y en los últimos años los avances terapéuticos pueden estar influyendo en este incremento asistencial aunque no podemos descartar que podamos estar asistiendo a un incremento real de la incidencia de la EM.
¿Existen realmente epidemias y/o acumulos de EM ?
Se han documentado varios episodios de epidemias de EM, siendo el más significativo el establecido en las Islas Faroe (36) debido a un supuesto agente infeccioso traído por tropas Británicas asintomáticas en 1941. Se ha afirmado que antes de la invasión de las tropas inglesas no existía EM en las Islas Faroe pero esto no ha sido totalmente probado. Tres sucesivas epidemias han sido identificadas en un periodo de treinta años (1943-1973) y una posible cuarta ha sido descrita recientemente. (31) Se han realizado nuevos cálculos sobre supuestas fechas de adquisición, más que de inicio, y se ha visto que no hubo tal epidemia puesto que la mayor parte de los casos ocurrieron en la década previas (37).
Una relación similar ha sido propuesta entre la presencia de tropas británicas, americanas y canadienses en Islandia durante la segunda Guerra Mundial y ocurrió entre 1945 y 1954 siendo dudosa la misma (13)
Se han descrito varios acúmulos a lo largo de los años, pero su significado, si es que lo tienen, es cuestionable. Los casos referidos son con frecuencia difíciles de demostrar y verificar y en la mayoría de los casos el análisis estadístico de los casos ha fracasado en demostrar una evidencia real del incremento a nivel geográfico o temporal (13,14,15). Es imposible a menudo determinar si los acumulos ocurren más frecuentemente que lo que cabria esperar por simple azar
.
¿ Son validos los estudios de migración ?
Actualmente se acepta de forma general, sobre la base de varios estudios, que la enfermedad se adquiere durante un período crítico anterior a la pubertad, y que las personas que emigran desde países de alta frecuencia a aquellos de baja frecuencia, llevan con ellos el alto riesgo de padecer la enfermedad si emigran después de la pubertad, mientras que aquellos que emigran antes de la pubertad adquieren el bajo riesgo del país de destino.(1,6) Por otro lado, los niños de estos inmigrantes a países de alta frecuencia, por ejemplo Inglaterra (38) padecen la misma prevalencia que sus vecinos indígenas.
Los datos de los estudios de migración deben interpretarse con precaución. Metodológicamente en la mayoría de los estudios de migración la muestra de la población es reducida, existe dificultad para estimar el tamaño de la población de riesgo y el inconveniente en comparar estudios en diferentes momentos
Por otra parte, los emigrantes probablemente representen un grupo selecto, en algunos casos con una distribución por sexos, educación, estatus social diferente. La población emigrante es suficientemente sana puesto que es menos probable que los enfermos o discapacitados emigren para buscar trabajo. Los emigrantes no están necesariamente expuestos a los mismos factores ambientales que la población residente o indígena al país que han emigrado, con frecuencia conservan mucho de los estilo de vida y alimentarios de los de su país de origen y les resulta difícil integrase en la nueva sociedad. La adquisición del riesgo se debería valorar dos o tres generaciones después ya que no es probablemente un efecto inmediato.
Estos estudios de migración han mostrado que los factores que pueden influir en la adquisición de la EM pueden ser bastante diferentes a aquellos que juegan un papel en determinar el inicio clínico de la enfermedad. La interacción entre influencias genéticas y ambientales ha dado lugar al concepto de que las diferencias de prevalencia de diferentes países pueden ser debidas a factores favorecedores y factores protectores.
Compston (39) señaló que la prevalencia más baja entre Australianos y Neozelandeses comparados con poblaciones étnicamente similares de las Islas Británicas puede ser debido al efecto protector del ambiente de las antípodas. Lo mismo puede aplicarse a los Judíos Ashkenazi de Israel (40) y los caucasianos de Suráfrica (9).
El ejemplo más paradójico de la conjunción de influencias genéticas y ambientales lo encontramos en Hawai: los individuos de origen Japonés nacidos y criados en Hawai (41) tienen la misma prevalencia que aquellos nacidos y criados en la Costa Oeste de EE,UU. (42). Dicha prevalencia es unas tres veces mayor que la de Japón (43). Existe claramente un elemento genético pero también es evidente que tanto en Hawaii como en la Coste Oeste de EE.UU. hay un factor favorecedor para las personas de origen Japonés. Por otro lado, los inmigrantes caucasianos a Hawai tienen la misma prevalencia que los de la Costa Oeste pero los nacidos y criados en Hawai tienen una prevalencia tan sólo un tercio menor: ello sugiere un factor ambiental protector. Es bastante curioso que en un mismo ambiente aparezcan factores tanto protectores como favorecedores que actúan selectivamente.
Factores de riesgo
Se han publicado innumerables estudios sobre factores de riesgo ambientales sin que se haya llegado a un acuerdo sobre la importancia de los mismos. Casi ninguno de estos estudios han intentado diferenciar entre aquellos que desencadenarían la aparición de los síntomas clínicos de aquellos que influenciarían la adquisición de la enfermedad. Es a veces bastante difícil comprender la posible importancia, si es que tiene alguna, de la asociación descrita entre EM y ciertos factores de riesgo. En la mayoría de estudios de riesgo, la relación biológica ha sido ignorada, así como el principio de que la significación estadística no necesariamente sinónimo de significación biológica, y que, al contrario, el fallo de un estudio epidemiológico en detectar una asociación no quiere decir que dicho vínculo no exista. Además de los problemas habituales en los estudios epidemiológicos, tales como criterios diagnósticos poco claros y mala elección de la población a estudiar y de los controles, muchos de ellos adolecen de valor estadístico y biológica. Muchos otros están plagados de parámetros de estudio definidos de forma vaga, métodos de análisis estadístico inapropiados e hipótesis pobremente formuladas. Los estudios de riesgo bien hechos pueden ser de valor, pero es problemático realizarlos sin introducir confusión con el factor genético y étnico que se ha de conocer previamente
Tabla 1. Errores en los estudios de epidemiología de la EM
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A. Errores de valoración
Población con amplia distribución geográfica y demográfica
Muestras basadas en series hospitalaria
Estudio retrospectivos no actualizados
Escaso periodo de recogida de datos
Insuficiente valoración de fuentes de registros de datos
Estudios basados exclusivamente en registros de mortalidad
Inclusión de inmigrantes o población no habitualB. Errores de diagnostico
No establecimiento de los criterios diagnosticos
No descripción de las formas clínicas
No realización de test de diagnosticos especifico
Inclusión o exclusión de casos posibles o probablesC. Errores estadísticos - epidemiológicos
Inadecuada elección del día de prevalencia
Confusión en la fecha de incidencia
Diferencia en la distribución de la población
BIBLIOGRAFIA
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