Primer Congreso Virtual Iberoamericano de Neurología  Barra de Navegación

COMUNICACION NUMERO 5

 

TITULO

SÍNDROME NARCOLEPSIA-CATAPLEJIA HLA-DR2 NEGATIVO

 

AUTORES

David Ezpeleta, Rosa Peraita-Adrados* , Antonio Balas**,Jose Luis Vicario**

Servicio de Neurología, Hospital "Mútua de Terrassa", Terrassa, Barcelona.
Unidad Neurofisiológica de Sueño y Epilepsia*, Hospital General Universitario "Gregorio Marañón"; Histocompatibilidad**, Centro de Transfusión de la C.A.M.; Madrid, España

Dirección de correo electrónico: dezpeleta@cvneuro.org

 

TITULO |  AUTORES |  RESUMEN |  INTRODUCCION
PRESENTACION DEL CASO | ICONOGRAFIA |  DISCUSION Y CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFIA |  ENVIAR COMENTARIOS |  VOLVER AL INDICE

   

RESUMEN

Introducción:
La narcolepsia-cataplejia es la enfermedad más relacionada con el sistema HLA. Del 95% al 98% de los pacientes caucasianos presentan el antígeno DR2. Se ha demostrado que el alelo DQB1*0602 es un marcador más sensible que el DRB1*1501 (DR2). Presentamos un caso DR2 negativo, DQB1*0602 positivo, con un genotipo sumamente infrecuente en esta enfermedad.

Presentación del caso:
Varón de 20 años caucasiano. Desde los 8 años presenta accesos diarios de sueño durante la vigilia. Posteriormente desarrolla brusca pérdida de fuerza en las piernas cuando se ríe. Nunca ha tenido alucinaciones hipnagógicas ni parálisis del sueño. Antecedentes familiares: negativos. Exploración física: normal. Escala de Epworth: 21/24 puntos. Escala de Ullanlinna: 20/40 puntos. Actualmente controlado con 200 mg diarios de modafinil. EEG: normal. Polisomnograma: acortamiento de la latencia del primer REM, incremento de fase I, aumento de actividad motora y disminución de eficiencia del sueño. MSLT: latencia media de adormecimiento de 1 min, 3 SOREM. Fenotipo HLA: A1,A11; B39,B44; Cw5,Cw7; Bw4,Bw6; DR4,DR8; DR53; DQ6,DQ8. Biología molecular de alta resolución: DRB1*0402,DQB1*0302; DRB1*0806,DQB1*0602.

Discusión y conclusiones:
El haplotipo DRB1*0806,DQB1*0602 es muy infrecuente en esta enfermedad. En la serie de Mignot et al. (1), sólo un paciente (de raza negra) de 509 estudiados era portador de esta asociación alélica. Los hallazgos de nuestro caso son demostrativos de la heterogeneidad genética de este síndrome.

 

INTRODUCCION

El carácter genético del síndrome narcolepsia-cataplejia (NC) ya se intuye desde la primera y clásica observación de Westphal en 1877, pues los síntomas del caso también los sufría su madre. A partir de 1975, tras el descubrimiento de un modelo de narcolepsia en los perros, comienzan las verdaderas investigaciones sobre los aspectos genéticos de la enfermedad. Se demostró la clara asociación de la NC con el HLA, después con el haplotipo HLA DR2,DQ1 y finalmente con el marcador genético HLA DQB1*0602. Se ha comprobado que el alelo DQB1*0602 es un marcador más sensible de NC que el DRB1*1501 (alelo específico del antígeno DR2), y parece que se asocia a la presencia y gravedad de la cataplejia, aunque no a la intensidad de la hipersomnia. Sin embargo, hasta la fecha no se ha podido comprobar que la NC tenga una fisiopatología parecida a la de enfermedades autoinmunes clásicas, pese a que éstas se asocian menos al HLA que la propia NC. Se han propuesto dos hipótesis no excluyentes para explicar la relación del síndrome NC con su haplotipo de susceptibilidad: o existe un proceso autoinmune sutilmente circunscrito al cerebro todavía no demostrado, o bien un gen no inmunológico en desequilibrio de ligamiento con ese locus HLA es el que provoca la susceptibilidad para sufrir NC.

La verdadera causa del síndrome NC sigue sin conocerse, pensándose que deben existir otros factores genéticos ajenos al complejo mayor de histocompatibilidad en su base fisiopatológica, así como factores ambientales determinantes de sus variantes fenotípicas. Los datos derivados del estudio de casos familiares también apoyan la hipótesis de un origen multifactorial, con al menos dos genes implicados, uno relacionado con el sistema HLA y otro independiente del complejo mayor de histocompatibilidad, teniendo una gran influencia los factores ambientales no genéticos.

Presentamos un caso DR2 negativo, DQB1*0602 positivo, con un genotipo sumamente infrecuente en esta enfermedad, indicativo de la heterogeneidad genética de este síndrome. Se revisa el concepto de NC "DR2 negativa" así como otros aspectos genéticos de la NC.

 

PRESENTACION DEL CASO

Varón de 20 años sin antecedentes personales de interés. Su enfermedad comienza a los 8 años, con ataques irresistibles de sueño durante la vigilia (ver escalas de Epworth y Ullanlinna). Posteriormente desarrolla cataplejia, en forma de brusca pérdida de fuerza en las piernas que se desencadena con la risa (ver escala de Ullanlinna y cuestionario de Stanford). Nunca ha tenido alucinaciones hipnagógicas ni hipnopómpicas, ni parálisis del sueño. No tiene historia familiar de NC ni de hipersomnia aislada. La exploración general y neurológica es normal. Sigue tratamiento con 200 mg diarios de modafinil, siendo la respuesta clínica buena.

Escalas de valoración clínica

Escala de somnolencia de Epworth   21 puntos
Escala de Ullanlinna    
  Se le doblan las rodillas   Mensualmente
  Se le abre la boca   Nunca
  Se le cae la cabeza   Nunca
  Se cae al suelo   Nunca
  Latencia de sueño   De 10 a 20 minutos
  Siesta   "Me gustaría"
  Se duerme leyendo   Varias veces al día
  Se duerme viajando   Varias veces al día
  Se duerme de pie   A diario
  Se duerme comiendo   A diario
  Se duerme cenando   A diario
Cuestionario de cataplejia de Stanford    
  Cuando se ríe
  Cuando tiene que contestar con rapidez en un juego
  Cuando regaña a un niño
  Cuando está jugando a un juego emocionante
  Forcejeando con alguien

Estudios neurofisiológicos

EEG   normal
MSLT   latencia media de adormecimiento de 1 min, con 3 SOREM
Estudio poligráfico del sueño (PSG)    
 

Tiempo Total de Registro

   453,5 min
 

Tiempo Total de Oscuridad (TTO)

   446 min
 

Tiempo Total de Vigilia (TTV)

   53,5 min
 

TTV tras el primer sueño

   45 min
 

Latencia del sueño

   1,5 min
 

Tiempo Total de Sueño (TTS)

   400 min
 

%TTO (TTS)

   89,7% del TTO
 

Latencia de la 1ª fase REM

   36,5 min
 

Número de cambios de fase

   106
 

Número de movimientos corporales

   42
 

Índice de movimientos corporales

   10 por hora
 

Nº de despertares > de 1 minuto

   14
       
 

Fase 1

   97 min (24,25%)
 

Fase 2

   96 min (24%)
 

Fase 3

   48,5 min (12,12%)
 

Fase 4

   98,5 min (24,62%)
 

REM

   60 min (15%)
       
 

Índice de continuidad del sueño

   0,88
 

Índice de eficiencia del sueño

   0,89
 

Respiración

   Normal, sin apneas
 

Observaciones

   Bruxismo

Estudios inmunogenéticos

Estudio serológico de los antígenos del sistema HLA de clase I y II:

Estudio genético del haplotipo DQ6,DQ8 por biología molecular de alta resolución (SBT):

 

DISCUSION Y CONCLUSIONES

La narcolepsia es una enfermedad con una base clínica, inmunogenética y polisomnográfica definida. Utilizando criterios diagnósticos estrictos, nuestro caso puede ser diagnosticado desde el punto de vista clínico de síndrome NC.

Síntomas mayores (obligatorios)
  - Accesos de sueño o siestas recurrentes durante el día o ambos, de frecuencia prácticamente diaria y de una duración de, al menos, 6 meses.

- Confirmación clínica de cataplejia en un paciente que cumpla el criterio anterior.
 
Síntomas menores (inconstantes)
  - Alucinaciones hipnagógicas.

- Parálisis del sueño.

- Perturbación del sueño nocturno.
 
Criterios inmunogenéticos (en el 96%-98% de los pacientes caucasianos)
  Asociación con el HLA DR2-DQ1 (concretamente DR15-DQ6) y, a escala genética,

DRB1*1501, DQA1*0102 y DQB1*0602.
 
Criterios polisomnográficos (presentes en aproximadamente el 85% de los casos)
  - Latencia media de sueño igual o menor a 7 min en el test de latencias de sueño múltiples.

- Dos o más comienzos de sueño en fase REM (SOREM) durante el mismo test.

- Acortamiento de la latencia de la 1ª fase REM, incremento porcentual de la fase I, incremento de la actividad motora, disminución del índice de eficiencia del sueño.

Hasta ahora, las moléculas HLA se detectaban serológicamente, mediante antisueros o anticuerpos monoclonales. Pero si se utilizan secuencias específicas de oligonucleótidos (oligotipaje), se puede demostrar una mayor heterogeneidad en el ADN. Los antígenos HLA DR2-DQ1 se corresponden a nivel genético con los genes DRB1*1501, DQA1*0102 y DQB1*0602. Por lo tanto, el gen de susceptibilidad puede ser el DRB1*1501, el DQA1*0102 o el DQB1*0602, u otro gen (o genes) todavía no reconocido en estrecho desequilibrio de unión con estos alelos. Una pequeña proporción de pacientes con NC caucasianos (2% a 3%) y una importante proporción de norteamericanos de origen africano (hasta el 40%) son DR2-negativos. Los estudios genéticos corroboran estos datos: sólo el 60% de los norteamericanos de origen africano son DRB1*1501 (frente al 96%-98% de caucasianos), mientras que el 100% son DQB1*0602.

El único grupo de estudio que ha encontrado una asociación entre el HLA DR2 y la NC en el 100% de los casos ha sido el japonés, categórica cifra que seguramente se debe a las peculiaridades de la raza y a la pureza de los criterios clínicos utilizados. Se conoce que la asociación disminuye si no se considera a la cataplejia como un criterio diagnóstico necesario, pero también que existen pacientes con cataplejia y haplotipo HLA DR2,DQB1*0602 negativo, hecho que presupone la existencia de otro gen o genes de susceptibilidad distintos a los alelos hasta ahora mejor conocidos. Es curioso, pero la frecuencia de casos DR2 y DQB1*0602 negativos aumenta cuando se considera como grupo de referencia a las familias de narcolépticos; incluso existen familias con pacientes positivos y negativos para estos marcadores dentro del mismo árbol, datos que aumentan la posibilidad de que otros genes estén implicados.

Según Mignot et al., que haya NC asociada al HLA DQB1*0602 y NC DQB1*0602 negativa se puede explicar por un modelo dual, tratándose de enfermedades fenotípicamente parecidas pero genotípicamente diferentes. Las pistas que ofrece el modelo animal de narcolepsia para la selección de genes candidatos son de gran interés, y se ha centrado el interés en ciertos genes de las inmunoglobulinas y en los genes de los receptores de dopamina y en el colinérgico nicotínico.

Nuestro caso tiene dos peculiaridades. La primera es la ausencia del marcador HLA DR2, hecho que aunque no es excepcional es poco frecuente en los pacientes caucasianos (2% a 3% de los casos). La segunda es el genotipo DQB1*0602,DRB1*0806, que es extremadamente raro en pacientes con NC -sólo un paciente en la serie de 509 de Mignot et al. (1)-, y que, además, es propio de pacientes de raza negra. En el presente caso, la asociación alélica DQB1*0602,DRB1*0806 en un paciente caucasiano se explicaría por un posible ancestro de origen africano. Por otro lado, nos llama la atención la poca cataplejia de nuestro paciente (ver escala de Ullanlinna), pues se sabe que el DQB1*0602 se asocia con la presencia e intensidad de la cataplejia. Así pues, este caso no hace sino reflejar la diversidad genética y clínica del síndrome NC.

 

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Mignot E, Hayduk R, Black J, Grumet FC, Guilleminault C. HLA DQB1*0602 is associated with cataplexy in 509 narcoleptic patients. Sleep 1997; 20: 1012-1020.
  2. Ezpeleta D, Peraita-Adrados R. Aspectos genéticos del síndrome narcolepsia-cataplejia. Vigilia-Sueño 1998; 10 (Suppl.): S21-S28.
  3. Ezpeleta D, Peraita-Adrados R. Narcolepsia familiar. Vigilia-Sueño 1998; 10 (Suppl.): S33-S37.
  4. Ezpeleta D, Vicario JL, Marín P, Balas A, Peraita-Adrados R. Clinical, polysomnographic, and genetic characteristics of narcolepsy-cataplexy syndrome in a spanish sample. J Sleep Res 1998; 7 (Suppl. 2): 81.

 

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