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Lunes 8 de febrero  de 1999, a las 16,30 horas (hora europea o GTMT+1)
CURSO: "Principios biológicos de la Inflamación. III.- La reaccion inflamatoria, primera parte"
Imparte: Dr. D. Mariano Sánchez Crespo. Investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Universidad de Valladolid. (ESPAÑA)
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> 1. LA REACCION INFLAMATORIA: GENERALIDADES
> 2. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
> 3. LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION BIOQUÍMICA EN LA REACCIÓN INFLAMATORIA
> 4. LA QUIMIOTAXIS DE LEUCOCITOS
> 5. LAS CITOCINAS Y SU MECANISMO DE ACCIÓN
> 6. LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN VASCULAR
> 7. MEDIADORES Y MENSAJEROS DE NATURALEZA LIPÍDICA
> 8. LA EXPLOSIÓN OXIDATIVA EN FAGOCITOS Y EL SISTEMA DE LA NADPH OXIDASA
> 9. EL SISTEMA DEL ÓXIDO NÍTRICO
> 10. LA INFLAMACIÓN COMO MECANISMO PATOGÉNICO EN LA PRODUCCIÓN DE ENFERMEDAD: LAS 
  REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
> 11. REPERCUSIÓN SISTÉMICA DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA 
> La reacción inflamatoria
> Es la respuesta del organismo al daño producido por agentes físicos, químicos o 
  biológicos. Es generalmente beneficiosa, puesto que su evolución habitual es a la 
  destrucción del agente nocivo y del tejido dañado, y a la reparación del daño. Se 
  realiza a través de mecanismos celulares y moleculares redundantes. La 
  importancia de la reacción inflamatoria en Patología se justifica porque en casi 
  dos tercios de la totalidad de las enfermedades intervienen los mecanismos 
  patogénicos propios de la respuesta inflamatoria.
> Elementos que intervienen en la reacción inflamatoria
> i) El plasma sanguíneo aporta los anticuerpos y las proteínas de los sistemas de 
  activación: coagulación, complemento, cininas y fibrinolítico.
> ii) El endotelio vascular aporta moléculas que regulan la reactividad vascular y 
  el intercambio de plasma y elementos celulares de la sancgre. Asimismo es capaz 
  de expresar en su superficie las moléculas de adhesión responsables de los 
  patrones de reclutamiento de los elementos celulares al intersticio celular.
> iii) Las células sanguíneas.
> iv) Las células del tejido conectivo: fibrobastos,  mastocitos y macrófagos.
> Los sistemas de activación en la reacción inflamatoria
> Los sistemas de activación son un conjunto de proteínas, coordinadas en sus 
  funciones, que se encuentran en el plasma y funcionan de acuerdo con unas 
  propiedades funcionales comunes: secuencia de activación definida, activación 
  rápida y amplificación. Por su importancia en la reacción inflamatoria deben 
  mencionarse: 
> i) El sistema de la coagulación se encarga de bloquear los vasos eferentes del 
  foco inflamatorio para evitar ls difusión del agente nocivo.
> ii) El sistema fibrinolítico se encarga de repermeabilizar los vasos, una vez 
  pasado el episodio inflamatorio.
> iii) El sistema de las cininas se encarga de aumentar la luz vascular para 
  aumentar el aporte sanguíneo y de contraer el músculo liso para evitar la 
  difusión del agente pro-inflamatorio.
> iv) El sistema del complemento se encarga de destruir agentes patógenos y células 
  infectadas.
> EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
> El complemento constituye un componente integral de la defensa frente a la 
  infección y de la respuesta inflamatoria. Las actividades generadas para su 
  utilización en ambos procesos, se derivan de proteínas precursoras y de la fusión 
  de múltiples proteinas en una organización supramolecular. Estas proteínas son en 
  muchos casos serina-proteasas que se se activan por proteolisis de forma 
  secuencial. 
> El sistema se compone de unas treinta proteínas plasmáticas. Además, existen 
  existen varios receptores de membrana expresadados en las superficies celulares 
  de células del sistema inmuno-inflamatorio encargadas de ligar de forma selectiva 
  los productos generados durante la activación del sistema del complemento. 
> El sistema se completa con una serie de proteínas reguladoras que protegen a las 
  células del ataque por activación accidental del sistema del complemento. 
> El papel del sistema del complemento en la defensa frente a la infección se ha 
  hecho evidente a partir de distintas fuentes de información: i) La existencia de 
  infecciones recurrentes y severas en los individuos con deficiencias genéticas de 
  proteínas del complemento.
>  ii) La demonstración de que el daño tisular es dependiente de la activación del 
  sistema del complemento en modelos experimentales de daño tisular por mecanismo 
  inmune. 
> iii) Los estudios funcionales en animales con destrucción selectiva de genes que 
  codifican receptores para proteínas del complemento mediante técnicas de biología 
  molecular.
> 	El sistema del complemento está organizado en dos vías de activación que 
  conducen a una vía común de ataque a la membrana: La llamada vía clásica se 
  activa por complejos antígeno-anticuerpo. La vía alternativa se activa cuando un 
  componente activado del complemento (C3b) se une a la superficie de un patógeno, 
  donde escapa a la acción de las moléculas reguladoras. 
> La vía clásica de activación del complemento
> La vía clásica se pone en marcha cuando una molécula de C1 se une a  un complejo 
  antígeno anticuerpo. El C1 es un complejo de una subunidad de C1q,  dos 
  subunidades de C1r y dos subunidades de C1s. 
> El C1q tiene seis sitios de unión para la proción Fc de la molécula de 
  anticuerpo. La afinidad de una subunidad aislada de C1q para cada porción Fc es 
  baja, de tal manera que se requieren al menos dos  sitios  para la unión estable 
  de C1q y la consiguiente activación de C1r. 
> Por esta razón se requiren dos moléculas de IgG yuxtapuestas o una molécula de 
  IgM modificada, de tal manera que la IgG y la IgM libres no activan el 
  complemento. 
> El C1r activado hidroliza al C1s para generar la proteasas activa C1s, que a su 
  vez hidroliza C4 para formar C4a y C4b,  y después que el C2 se ha unido al  C4b, 
  se genera C4bC2a: la C3-convertasa de la vía clásica.
> La vía alternativa del complemento
> La vía alternativa depende de la generación de C3 activado. Posteriormente, el 
  ataque espontáneo por el agua del enlace ester-tiol del C3 en solución, genera 
  una forma activa: C3(H2O), que es equivalente al C3b. 
> Este proceso ocurre de manera constitutiva a un ritmo lento (C3 tickover). El C3b 
  puede ser también proporcionado por la vía clásica, de tal manera que la vía 
  alternativa  es un mecanismo positivo de autoregulación, incluso cuando existe 
  una activación prototípica de la vía clásica por complejos inmunes. 
> El enlace éster-tiol activado normalmente decae en solución, sin embargo, cuando 
  se une a una superficie celular o a los complejos inmunes recluta secuencialmente 
  a los factores B y D para generar la convertasa de la vía alternativa: C3bBb. 
> Este complejo  es de corta duración pero puede estabilizarse en algunas 
  superficies microbianas mediante la unión de otra proteína sérica: la properdina.
> Los efectos biológicos  de la activación del complemento
>  i) Opsonización. El C3b y, en menor grado, el C4b son opsoninas, es decir, 
  revisten a las partículas extrañas para que puedan ser fagocitadas  mediante la 
  unión a receptores específicos del complemento.
> ii) Inflamación. Las anafilatoxinas C5a, y en menor medida, C4a y C3a son 
  verdaderos mediadores inflamatorios que producen aumento de la permeabilidad 
  vascular, reclutamiento y activación de fagocitos. 
> iii) Lisis. El C5b une y recluta C6 y C7 a la superficie blanco. C7 y, 
  subsiguientemente,  C8 cambian su conformación para exponer los dominios 
  hidrofóbicos e insertarlos en la bicapa lipídica. 
> El complejo C5b678 cataliza la polimerización del componente final C9, el cual 
  forma un poro transmembrana de, aproximadamente, 10 nm de diámetro y produce la 
  lisis de la célula. 
> Este complejo macromolecular se conoce con el nombre de complejo de ataque a la 
  membrana (membrane attack complex, MAC).
> iv) Aclaramiento de complejos inmunes. El complemento tiene un importante papel 
  en la solubilización y la remoción de la circulación de los complejos inmunes. 
> Esta función se efectúa por la interacción de las moléculas de C4b y C3b unidas 
  covalentemente al complejo inmune con los receptores de complemento expresados en 
  los hematíes, denominados CR1. 
> Esta interacción permite transportar los complejos al hígado y al bazo para que 
  sean eliminados por fagocitosis por las células del sistema mononuclear 
  fagocitario presentes en esos órganos. 
> Esquema de las vías de activación del sistema del complemento y de la generación 
  de actividades proinflamatorias.
> Regulación de la activación del complemento
> Existen tres niveles principales de regulación del sistema del complemento
> i)  C1. El inhibidor de C1 (C1 INH) actúa de dos maneras.  
> En primer lugar se une al C1 libre en el suero e impide su activación espontánea. 
  Se libera al producirse la activación por los complejos inmunes. También limita 
  la activación de C4 y C2 al inhibir las proteasas C1r y C1s.
> ii) C3 convertasas. La vida media de las convertasas de C3 se limita por dos 
  mecanismos. La vida media de los complejos se reduce por los denominados factores 
  acceleradores del decaimiento  (decay accelerating factors).
> Algunos de estos factores se encuentran en las superficies de las células, por 
  ejemplo el  DAF y el  CR1, que actúan sobre las convertasas de la vía clásica y 
  de la vía alternativa. 
> Otros son proteínas del suero, como C4-binding protein (C4bp) y  factor H, que 
  actúan respectivamente sobre C4b2b y C3bBb. Estas moléculas promueven la 
  disociación de las C3 convertasas mediante unión al componente unido 
  covalentemente  (C4b o C3b) y desplazando al cofactor asociado.
> iii) C9. La unión de C9 a C5b678 se inhibie por dos proteínas de superficie CD59 
  y HRF (homologous restriction factor).
> Receptores del complemento
> El denominado receptor de complemento 2 (CR2) une iC3b, y se encuentra en las 
  células B, donde juega un papel en el cambio de la clase de anticuerpos 
  sintetizados y en la memoria inmune. CR3 y CR4 son receptores relacionados que 
  unen iC3b (C3b hidrolizado en su cadena ( por la acción de los factores H y I) y 
  se encuentran en monocitos/macrófagos y neutrófilos. 
> Desencadenan la fagocitosis de partículas opsonizadas en cooperación con los 
  receptores para la porción Fc o, incluso, de forma independiente. La fagocitosis 
  de microorganismos vía CR3, y vía CR1 en combinación con FcR, es el pricipal 
  mecanismo de defensa contra las infecciones fúngicas y bacterianas.
[17:16] *** MJ-nosta is now known as Rac
> Deficiencias de factores del complemento
> Se han descrito deficiencas de prácticamente todos los componentes del sistema 
  del complemento en el humano. Las deficiencias de los componentes C1, C2 y C4 
  bloquean la activación por la vía clásica y se asocian con enfermedades por 
  depósito tisular de inmunocomplejos. 
> La deficiencia del inhibidor de C1 se manifiesta por la aparición de episodios de 
  edema angioneurótico. El déficit de C3 se asocia con episodios recurrentes de 
  infecciones bacterianas. Las deficincias de C5, C6, C7, C8, properdina y factor D 
  se asocian con incremento de las infecciones por gérmenes del género Neisseria.
> Knock outs de receptores del complemento
> LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION BIOQUÍMICA EN LA REACCIÓN INFLAMATORIA
> Análisis molecular de la reacción inflamatoria
> El estudio molecular de la reacción inflamatoria requiere estudiar:
> i)  Los mecanismos de la transducción de señales y la comunicación intercelular: 
  movimientos de iones, activación de kinasas y activación de la expresión génica.
> ii)  Las enzimas de los sistemas de activación, de la señalización intracelular y 
  de la producción de mediadores químicos
> iii)  Las interacciones moleculares entre citocinas, mediadores y mensajeros 
  lipídicos, y moléculas de adhesión. 
> Transducción de señales
> Conjunto de mecanismos moleculares que permiten el paso de una información desde 
  el exterior al interior de la célula. Aunque el concepto se aplica el conjunto de 
  la biología celular, en la respuesta inmuno-inflamatoria tiene especial 
  relevancia puesto que la reacción defensiva depende de una adecuada detección y 
  respuesta celular a los agentes proinflamatorios.
> Existen dos tipos de comunicación celular principales en el sistema inmunitario:
> i) Mediante interacción de moléculas solubles con receptores: Ejemplo 
  interleucinas/receptores de interleucinas.
> ii) Mediante interacción de dos receptores de superficie: Ejemplo TCR (receptor 
  de células T) - CMH (complejo mayor de histocompatibilidad)/péptido antigénico.
> La señalización celular pone en marcha dos vías de respuesta: 
> i) Precoz o citoplásmica, por ejemplo, la degranulación de los mastocitos  y la 
  contracción del músculo liso bronquial en una reacción anafiláctica.
> ii) Tardía o nuclear, dependiente de la expresión génica y de cambios 
  fenotípicos, por ejemplo, la síntesis de citoquinas y proliferación celular. 
> Receptores principales en el sistema inmunitario implicados en la reacción 
  inflamatoria
> Receptores acoplados a proteínas G  heterotriméricas:
> Su estudio detallado tienen un interés especial, puesto que la quimiotaxis se 
  realiza en su conjunto a través de quimiotrayentes que actúan sobre receptores 
  acoplados a proteínas G.
> Se distinguen proteínas G de alto peso molecular,  heterotriméricas compuestas de 
  tres sub-unidades:
>  (, ( y (. Existen también proteínas G de bajo peso molecular agrupadas en varias 
  familias: ras, Rho, ...
> Todas las proteínas G poseen dos funciones ligadas  al metabolismo del  GTP, lo 
  que explica que se conozcan como proteínas G: capacidad para unir GTP, 
> y capacidad de hidrolizarlo a GDP. La ocupación de los receptores acoplados a 
  proteínas cambia el nucleótido unido a  la subunidad ( de la proteína G de tal 
  manera que intercambia GDP por GTP y se produce la disociación de esta unidad de 
  las subunidades ((.
>  
> Receptores ligados a actividad kinasa:
> Receptores con actividad proteína  tirosina kinasa (PTK), serina/treonina kinasa 
  , o con especificidad kinasa dual .
> Se dividen en dos grandes tipos: 
> Receptores con actividad catalítica intrínseca en la porción intracitoplasmica.
> Ejemplos: Factores de crecimiento hematopoyéticos.
> Receptores que acoplan kinasas intracitoplásmica de manera no permanante 
  utilizando para ello dominios adaptatorios: Ejemplo receptores para la porción Fc 
  de la molécula de inmunoglobulina.
> Receptores ligados a actividad fosfatasa: En este caso también existen 
  actividades fosfatasa intrínseca, como en el caso de la molécula CD45, o 
  reclutamiento de actividad fosfatasa citoplasmica como en algunos tipos de 
  receptores Fc(R.  
> Dominios adaptorios en los receptores de membrana:
> Son dominios localizados en la porción intracelular de los receptores de 
  membrana, que permiten el anclaje de moléculas citoplasmática implicadas en la 
  transducción de la señal producida por la ocupación de los receptores. Se 
  distinguen tres tipos fundamentales de dominios adaptadores.
> i) Dominios SH2 (sarcoma homology 2). 
> Se componen de una porción de alrededor de 100 aminoácidos en los que se 
  encuantran tirosinas fosforilables,  que a su vez reclutan las tirosinas 
  fosforiladas de otras proteínas citosólicas. Los dominios P-YXXM, interaccionan 
  con el dominio SH2 de la fosfatidilinositol 3-kinasa. Los dominios que contienen 
  P-YXXL, interaccionan con el dominio SH2 de los miembros de la familia scr.
> ii) Dominios SH3, contienen alrededor de 50 aminoácidos y reclutan secuencias 
  ricas en prolinas. 
> iii) Dominios de homología de pleckstrina (Pleckstrin Homology domain, PH). 
  Interaccionan con inositol 3-fosfato y con las subunidades (( de las proteínas G 
  heterotriméricas.
> Segundos mensajeros: Los segundos mensajeros mejor caracterizados por su 
  intervención en la mediación de las respuestas inducidas por agonistas son:
> i) El acido adenílico cíclico (AMPcíclico), producido por la activación de 
  adenilato ciclasas.
> ii) El ácido guanílico cíclico (GMPc), producido por guanilato ciclasas. Es uno 
  de los efectores de la acción del óxido nítrico en el sistema vascular.
> iii) El diacilglicerol (DAG), producido por fosfolipasas C.
> iv) El inositol 1,4,5 trisfosfato (IP3), producido también por fosfolipasas C al 
  actuar sobre fosfoinosítidos. Su acción fundamental es sobre la movilización de 
  iones calcio de los depósitos intracelulares.
> v) Iones calcio.
> La cascada de las MAP kinasas
> La cascada de proteín-kinasas activadas por mitógenos (MAP kinasas) es un sistema 
  de señalización intracelular ampliamente conservado en eucariotas que consiste en 
  tres módulos paralelos de kinasas, compuestos a su vez de distintas kinasas que 
  actúan en cascada y son las encargadas de transmitir al núcleo de células en 
  estado quiescente la información necesaria para iniciar el proceso de división 
  celular. 
> La relación de esta cascada con la reacción inflamatoria se debe a que tanto las 
  citoqinas proinflamatorias TNF e IL-1, como fenómenos pro-inflamatorios como el 
  choque térmico, la hiperosmolaridad o la radiación ultravioleta son potentes 
  activadores de alguno de los módulos de esta cascada.  
> Los módulos de la cascada de las MAP kinasas son el módulo ERK/MAP, el módulo 
  SAPK (proteín kinasas activadas por stress) y el módulo p38. 
> El módulo ERK/MAP se activa cuando ligandos específicos ocupan receptores con 
  actividad tirosina kinasa o de la familia de siete dominios transmembrana, 
  mientras que los módulos SAPK y p38 se activan preferentemente por citocinas 
  proinflamatorias y stress ambiental. 
> Los elementos sucesivos de la cascada que componen los distintos módulos son 
  serina/treonina quinasas (MAP kinasa kinasa kinasa) que fosforilan a los 
  elementos del segundo nivel denominados MAP kinasa kinasa o MEK. Los elementos de 
  este segundo nivel poseen actividad serina y tirosina kinasa sobre dominios 
  específicos de las MAP kinasas propiamente dichas.  
> Estas enzimas seran los efectores finales de los sustratos celulares responsables 
  de los cambios fenotípicos o de la respuesta nuclear a los agonistas iniciales.
> Factores de transcripción
>  Son proteínas con capacidad de unirse a secuencias específicas de los genes, que 
  modifican el estado de la transcripción basal. 
> En el sistema inmune son importantes factores de transcripción como ISRE, 
  activado como consecuencia de la estimulación por citoquinas cuyo sistema de 
  señalización incluye el sistema JAK/STAT, y NF-(B que activa numerosos elementos 
  efectores de la respuesta inflamatoria.
> El factor de transcripción NF-(B (nuclear factor (B)
> Figura 1.5. Activación de NF-?B. NIK, NF-?B inducer kinase
> El factor de transcripción NF-?B fue descrito por primera vez en 1986 por Sen y 
  Baltimore  en el enhancer del promotor de la cadena ligera ? de las 
  inmunoglobulinas en los linfocitos B, lo que explica su denominación.
>  En los años siguientes se encontraron secuencias de unión de este factor de  
  transcripción en los promotores de numerosos genes relacionados con el sistema 
  inmune como citocinas, (IL-2, IL-6, GM-CSF), moléculas de adhesión  ICAM, VCAM, y 
  enzimas inducibles de la respuesta inflamatoria (sintasa de óxido nítrico, 
  ciclooxigenasasa-2). 
[17:25] *** Mayrit is on IRC
> NF-?B, además de desempeñar un papel central en la inflamación y la respuesta 
  inmune, interviene en la proliferación celular y en la apoptosis. Los sitios de 
  unión a NF-?B sirven como elementos reguladores de la transcripción que 
  responden, 
> principalmente, a estímulos inmunológicos, como TNF?, IL-1, LPS y receptores para 
  la porción Fc de la molécula de inmunoglobulinas, factores de crecimiento; y a 
  estímulos como la radiación ultravioleta.
> En las células en reposo el NF-?B se encuentra inactivo en el citoplasma asociado 
  con una proteína inhibitoria, I?B. La liberación de I?B permite la rápida 
  activación de NF-?B y su translocación al núcleo. 
> Así, ciertos genes regulados por NF-?B pueden ser activados transcripcionalmente 
  en minutos.
> Hasta el momento se han clonado en mamíferos 5 miembros de la familia de 
  proteínas NF-?B/Rel: c-Rel, NF-?B1 (p50/p105), NF-?B2 (p52/p100), Rel A (p65) y 
  Rel B. Además se han clonado 2 proteínas en Drosophilla: Dorsal y Dif. 
> En cuanto a la proteína inhibitoria se conocen: IkB?, IkB?, IkB?, IkB?, Bcl-3 y 
  las formas precursoras NF-?B1 y NF-?B2. En Drosophilla se ha clonado una proteína 
  homóloga, Cactus que regula la activación de Dorsal y Dif.
> En 1997 se caracterizaron algunas kinasas que intervienen en la ruta de 
  activación de NF-?B.  
> En la célula en reposo el miembro mejor caracterizado de la familia de 
  inhibidores, I?B-?, se une al heterodímero p50/p65 en el citoplasma. Cuando las 
  células se exponen a los inductores de NF-?B, tales como, TNF-? o IL-1?, dos 
  serinas de IkB-? (Ser32 y Ser36) se fosforilan especificamente. 
[17:26] *** Aptec (yopismo@bibfar8.sib.uv.es) has joined #curso
> Está fosforilación es una señal de ubicuitinación, la ubicuitina marca a la 
  proteína para su posterior degradación por el proteasoma 26s. Entonces el NF-?B 
  se libera, se transloca al núcleo y activa la transcripción de genes. 
> Recientemente varios grupos han identificado y clonado 2 kinasas que fosoforilan 
  I?B-?: IKK? (Kinasa ? de I?B) e IKK?, también se ha descrito una kinasa que 
  fosforila a estas kinasas, NIK (NF-?B inducer kinase).
> La familia de factores nucleares de células T activadas (NFAT)
> Estos factores han recibido enorme atención en los últimos años puesto que son 
  los blancos farmacológicos de drogas inmunosupresoras ampliamente usadas en 
  clínica como la ciclosporina. 
> Las proteínas de esta familia juegan un papel importante en la regulación de la 
  expresión de genes de citocinas y de otras proteína implicadas en la respuesta 
  inmune. 
> Estos factores se encuentran preformados en el citoplasma en un estado 
  fosforilado que impide su translocación al núcleo celular y su interacción con 
  las secuencias específicas de los promotores. 
> Sin embargo, cuando las células del sistema inmune se activan por distintos 
  agonistas, se produce activación de fosfatasas dependientes de calcio y 
  calmodulina, como la calcineurina, que provocan la defosforilación de los 
  factores NFAT y permiten su traslocación al núcleo celular. 
> Estas fosfatasas son inhibidas por ciclosporina y FK506. Las proteínas de la 
  familia NFAT muestran ciertas analogías con las proteínas de la familia 
  Rel/NF-(B, y en algunas casos actúan de forma coordinada con estas proteínas o 
  con miembros de la familia AP-1
>  
> Mediadores de la reacción inflamatoria
> Son moléculas liberadas en el foco inflamatorio que se presentan las siguientes 
  características:
> i)  Actúan en un entorno local intermedio entre el de las hormonas y el de los 
  neurotransmisores.
> ii)  Intervienen en la comunicación celular al ser liberadas por células y actúan 
  sobre otros tipos celulares a través de receptores específicos. 
> iii)  En su espectro de acciones biológicas destacan dos características: la 
  pleiotropia y la redundancia. 
> Sobre esta base, un mediador puede actuar  sobre distintos blancos  y ejercer 
  sobre ellos diversos efectos (pleiotropía), por otra parte, distintos mediadores 
  pueden ejercer el mismo efecto el mismo blanco celular (redundancia).

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[18:25] <MSCrespo> LA QUIMIOTAXIS DE LEUCOCITOS
[18:25] <MSCrespo> El término quimiotaxis indica el movimiento de los leucocitos (o 
   de las células en general) inducido por un agente químico de manera estimulada y 
   directa. Además de la quimiotaxis, los leucocitos tienen otros  tipos de 
   movimiento. 
[18:26] <MSCrespo> El movimiento espontáneo y carente de dirección recibe el nombre 
   de migración al azar, mientras que el movimiento inducido, y carente de 
   dirección  se denomina quimioquinesis. 
[18:26] <MSCrespo> El estímulo quimitáctico es proporcionado por sustancias que 
   pueden atraer o repulsar a las células, de tal manera que el movimiento 
   quimiotáctico puede ser positivo o negativo. 
[18:26] <MSCrespo> El movimiento positivo es característico de los leucocitos. La 
   sustancias que poseen actividad quemotáctica se denominan factores 
   quimiotácticos o quimioatrayentes y pueden ser exógenos o endógenos. 
[18:26] <MSCrespo> Entre los exógenos merecen especial mención productos de origen 
   bacteriano: oligopéptidos formilados del tipo N-formil-metionil-leucil-fenilalani
   na (FMLP), lectinas y lipopolisacáridos. 
[18:26] <MSCrespo> Los agentes quimiotácticos endógenos son productos humorales 
   derivados de la activación el sistema del complemento (anafilatoxina C5a), o 
   productos de origen celular de naturaleza lipídica (leucotrieno B4 y PAF) o 
   peptídica (citocinas quimitácticas o quemocinas).  
[18:26] <MSCrespo> Todos estos agentes actúan a través de receptores específicos de 
   membrana del tipo de los acoplados a proteínas G heterotriméricas y producen una 
   serie de reacciones bioquímicas coordinadas, que incluyen: cambios del potencial 
   transmembrana, 
[18:26] <MSCrespo> variaciones de los niveles intracelulares de nucleótido 
   cíclicos, modificación de los flujos iónicos a través de la membrana plasmática, 
   activación de la cascada de las MAP kinasas, aumento de la utilización de la 
   glucosa y del metabolismo del oxígeno, 
[18:26] <MSCrespo> y liberación del ácido araquidónico de los fosfolípidos de 
   membrana para su posterior transformación en metabolitos oxigenados conocidos 
   colectivamente con el nombre de eicosanoides. 
[18:27] <MSCrespo> En unos pocos minutos la morfología leucocitaria se modifica, 
   pasando de su forma redondeada a un aspecto triangular orientada a lo largo del 
   gradiente de concentración del agente quimiotáctico, y dependiente de la 
   reorganización de los elementos contráctiles del citoesqueleto, particularmente 
   los microfilamentos de actina y las estructuras microtubulares. 
[18:27] <MSCrespo> Estos cambios producen también aumento de la adherencia celular 
   que permite establecer interacciones estables con otros tipos celulares y 
   secreción de enzimas lisosomales.
[18:27] <MSCrespo> Señalización a través de los los quimioatrayentes: Se produce 
   movilización de iones calcio, activación de receptores de proteína kinasa C,  
   activación de  la cascada de MAP kinasas y producción de mediadores lipídicos. 
[18:27] <MSCrespo> Se indica la posición de los distintos niveles de fosforilación 
   por las MAP kinasas.
[18:27] <MSCrespo> Características de los receptores de los agentes quimiotácticos
[18:28] <MSCrespo> Todos los genes clonados hasta la fecha carecen de intrones en 
   su pauta de lectura abierta y poseen siete dominios transmembrana enriquecidos 
   en aminoácidos hidrofóbicos, alternando con otros más polares. 
[18:28] <MSCrespo> La s propiedades más características de estos receptores son: 
[18:28] <MSCrespo> i)  Secuencias de longitud similar, aproximadamente 350 
   aminoácidos.
[18:28] <MSCrespo> ii)  El extremo N-terminal es extracelular y el C-terminal 
   intracelular.
[18:28] <MSCrespo> iii)  Poseen siete dominios transmembrana (-helicoidales.
[18:28] <MSCrespo> iv)  Contienen tres bucles intra y extracelulares.
[18:28] <MSCrespo> v)  Existe un puente disulfuro que conecta residuos de cisteína 
   entre el primero y el segundo bucle extracelular.
[18:28] <MSCrespo> vi)  Contienen residuos de asparragina que son sitios 
   potenciales de glicosilación en el extremo N-terminal.
[18:29] <MSCrespo> vii)  Existen abundantes residuos de serina y treonina en en el 
   extremo C-terminal que pueden ser fosforilados e intervienen en la regulación 
   del receptor. 
[18:29] <MSCrespo> Quemocinas
[18:29] <MSCrespo> Las quemocinas (abreviatura de quemoatrayentes citocinas) 
   constituyen una superfamilia de varias decenas de elementos que intervienen en 
   la reacción inflamatoria por su capacidad para iniciar y mantener  la migración 
   de leucocitos a los tejidos. Se componen de una cadena polipeptídica cuya 
   extensión varía entre  8 y 11 kD de peso molecular. 
[18:29] <MSCrespo> Son muy activas a concentraciones de 1 a 100 ng/ml, y son 
   producidas por numerosos tipos celulares. 
[18:29] <MSCrespo> Su producción se induce por agentes exógenos como la endotoxina 
   bacteriana, mediadores endógenos como IL-1(, TNF-( , PDGF (platelet-derived 
   growth factor), IFN-( y estimulación de receptores para la porción Fc de la 
   molécula de anticuerpo. 
[18:29] <MSCrespo> Las quemocinas se unen a receptores específicos de la superficie 
   celular y son citocinas de segundo orden de respuesta, menos  pleiotrópicas que 
   las citocinas de primer orden (citocinas proinflamatorias) puesto que no inducen 
   a otras citocinas y poseen una función quimiotáctica muy especializada. 
[18:30] <MSCrespo> Las característica estructural más notable de las quemocinas es 
   la presencia de cuatro residuos conservados de cisteína que forman un puente 
   disulfuro. Es clásica la división en dos subgrupos de la superfamilia de 
   quemocinas: C-X-C (donde C indica cisteína y X representa cualquier aminoácido) 
   y C-C. 
[18:30] <MSCrespo> Esta distinción ha permitido delinear una distinción entre sus 
   propiedades biológicas. Así, la mayoría de las quemocinas  C-X-C atraen a los 
   polimorfonucleares neutrofilos y no a monocitos, mientras que las quemocinas C-C 
   atren monocitos, basófilos, eosinófilos y linfocitos, pero no neutrófilos. 
[18:30] <MSCrespo> La interleucina 8 (IL-8) es la molécula prototípica de quemocina 
   C-X-C. El perfil de la actividad biológica de la IL-8 es muy similar al de los 
   quimioatrayentes clásicos de naturaleza polipeptídica C5a y FMLP 
   (N-formil-metioonil-leucil-fenilalanina), 
[18:30] <MSCrespo> o lipídica (PAF y leucotrieno B4) e induce el patrón completo de 
   respuestas observable en los neutrófilos activados, como la activación de la 
   motilidad,  la migración direccional, 
[18:30] <MSCrespo> la expresión de moléculas  de adhesión, la liberación de enzimas 
   lisosomales y la producción de metabolitos reactivos del oxígeno. IL-8 es 
   también un  potente factor angiogénico. 
[18:30] <MSCrespo> Se han descrito recientemente niveles urinarios elevados de  
   IL-8 en patientes con varios tipos de nefropatía glomerular caracterizadas por 
   la presencia de infiltración de polimorfonucleares y monocitos y proliferación 
   de las células mesangiales como son la nefropatía por depósito mesangial de 
   inmunoglobulina A (Enfermedad de Berger), 
[18:30] <MSCrespo> glomerulonefritis aguda postinfecciosa, glomerulonefritis de la 
   purpura de Schönlein-Henoch y nefritis lúpica, pero no en casos de 
   glomerulosclerosis focal o nefropatía membranosa.  
[18:31] <MSCrespo> Los estudios inmunohistoquímicos han demostrado en estos casos 
   la presencia de proteína IL-8 en las células inflamatorias del glomérulo renal, 
   lo que sugiere la participación de la IL-8 en el reclutamiento de las células 
   del infiltrado y en la inducción del daño tisular.
[18:31] <MSCrespo> MCP-1 (monocyte-chemoattractant-protein 1) es el elemento 
   prototípico de la subfamilia C-C. MCP-1 atrae a los monocitos humanos a la 
   concentración óptima de  agonista 1 nM, durante un periodo de 24-48 horas tras 
   la interacción entre un antígeno específico y linfocitos sensibilizados. 
[18:31] <MSCrespo> Puesto que MCP-1 es tambien activa sobre los basofilos y produce 
   liberación de histamina, se ha propuesto su participación en la patogenia de la 
   fase tardía de la reacción anafiláctica, en situaciones como alergia 
   alimenticia, asma y urticaria crónica. 
[18:31] <MSCrespo> Otras quemocinas C-C como RANTES (regulated on activation,  
   normal T cell expresed and secreted) y MIP-1( (macrophage inflammatory 
   protein-1() también producen liberación de histamina.
[18:31] <MSCrespo>                                          
[18:31] <MSCrespo>               RECEPTORES DE QUEMOCINAS (ver tabla)
[18:31] <MSCrespo> Los quimioatrayentes de los eosinófilos
[18:32] <MSCrespo> Las reacciones inflamatorias de origen alérgico como el asma 
   bronquial y la rinitis se caracterizan por la acumulación de eosinófilos frente 
   a la acumulación de neutrófilos observados en las inflamaciones agudas usuales. 
   Este hecho explica que se haya intentado aclarar durante mucho tiempo los 
   mecanismos que conducen al reclutamiento selectivo de algunos tipos celulares. 
[18:32] <MSCrespo> Recientemente se ha descubierto la existencia de una quemocina 
   de la familia C-C, de aproximadamente 80 aminoácidos, que es selectivamente 
   activa sobre los eosinófilos. 
[18:32] <MSCrespo> Asimismose ha detectado la presencia en los eosinófilos de 
   receptores específicos para esta quemocina, a los que se une también RANTES con 
   baja afinidad, pero no MCP-1. 
[18:32] <MSCrespo> Este receptor se denomina receptor de quemocinas CCR3 y ha sido 
   aislado y caracterizado en distintas especies animales, incluido el hombre.
[18:32] <MSCrespo>  El gen de la eotaxina humana ha sido aislado y se conoce que 
   esun gen de la respuesta inmediata (early response gene) expresado en células 
   epiteliales estimuladas por citocinas, en células endoteliales y en eosinófilos 
   de la sangre periférica estimulados con IL-3. 
[18:33] <MSCrespo> LAS CITOCINAS Y SU MECANISMO DE ACCIÓN
[18:33] <MSCrespo> Las citocinas son moléculas proteicas o glicoproteicas, cuya 
   estructura se encuentra estabilizada en muchos casos por puentes disulfuro o por 
   uniones N- y/o O-glicosílicas, que juegan un papel primordial en la comunicación 
   entre células de los organismos multicelulares. 
[18:33] <MSCrespo> En su calidad de mediadores intercelulares que actúan a 
   concentraciones picomolares, regulan la supervivencia, el crecimiento, la 
   diferenciación y numerosas funciones efectoras de las células. 
[18:33] <MSCrespo> Además regulan la respuesta inmune en la infección, y en la 
   respuesta inflamatoria asociada a enfermedades articulares, renales, vasculares 
   e intestinales; así como en enfermedades autoinmunes de los sistemas endocrino y 
   nervioso. 
[18:33] <MSCrespo> A diferencia de las hormonas, las citocinas no se almacenan como 
   moléculas preformadas, sino que se sintetizan rápidamente y se segregan tras la 
   estimulación. 
[18:33] <MSCrespo> Sin embargo, se detectan con dificultad en el suero puesto que 
   las células que las producen son cercanas a sus células blanco y, en 
   consencuencia, no es preciso generar cantidades masivas de citocinas. 
[18:33] <MSCrespo> La pleiotropía y la redundancia son caraterísticas de las 
   acciones biológicas de las citocinas, y frecuentemente se producen interacciones 
   entre citocinas que pueden ser: aditivas, sinergísticas o antagonística. 
[18:34] <MSCrespo> Sus acciones se jercen a tarvés de receptores y pueden ser 
   auto-crinas, para-crinas o endocrinas, en función de la relación existente entre 
   la célula productora y la célula blanco. 
[18:34] <MSCrespo> Las citocinas se han clasificado de avuerdo con sus acciones 
   biológicas, los tipos de receptores usados y sus estructuras tridimensionales. 
   Utilizaremos una clasificación en cinco tipos principales, basada en sus 
   acciones biológicas y sus mecanismos de acción:
[18:34] <MSCrespo> Tipo I: Hemopoyetinas y factores de crecimiento hematopoyético, 
   como IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, eritropoyetina, GM-CSF, IL-7, IL-9, IL-13 e IL-15.
[18:34] <MSCrespo> Tipo II: Interferones (, (, ( e IL-10.
[18:34] <MSCrespo> Tipo III: Citocinas proinflamatorias, que incluye la familia de 
   receptores de IL-1, la familia de TNF (TNF-R, CD40, FAS, NGF-R...) e IL-6.
[18:34] <MSCrespo> Tipo IV: Citocinas quimiotácticas o quemocinas.
[18:34] <MSCrespo> Citocinas proinflamatorias
[18:35] <MSCrespo> Interleucina-1
[18:35] <MSCrespo> Existen dos formas biológicamente activas, una esencialmente 
   asociada a membrana y otras secretada y circulante.
[18:35] <MSCrespo>  Interviene en las fases iniciales de la inflamación y de la 
   respuesta inmune, y es un ejemplo de molécula pleiotrópica.
[18:35] <MSCrespo>  Sobre el hipotálamo estimula la síntesis de prostaglandinas y 
   causa fiebre, inicia la respuesta inmune al activar linfocitos B y T, y produce 
   cambios en el metabolismo hepático al estar implicada en la inducción de la 
   respuesta de fase aguda. 
[18:35] <MSCrespo> La isoforma ( estimula la hemopoyesis en cooperación con otras 
   citocinas, 
[18:36] <MSCrespo> El factor de necrosis tumoral (TNF)
[18:36] <MSCrespo> Se describió en dos contextos independientes. Por un lado en 
   pacientes cancerosos deplecionados de reservas grasas a causa de la presencia en 
   su suero de un mediador soluble (de donde deriva el termino caquectina, también 
   aplicado al mediador), y en ratones estimulados con BCG, donde se generaba un 
   mediador capaz de producir la lisis de las células tumorales (origen del termino 
   factor de necrosis tumoral) 
[18:36] <MSCrespo> Existen dos formas de la molécula: TNF( y TNF(, que poseen  
   actividad antitumoral por citotoxidad directa y actividad proinflamatoria. El 
   TNF es activo a bajas concentraciones y actúa a través de receptores bien 
   caracterizados. Ejerce sus acciones sobre linfocitos B y T, macrófagos, 
   fibroblastos, sistema nervioso central y células endoteliales. Es capaz de 
   indudir la expresión de otras citocinas (IL-1 e IL-6) y de las proteínas de fase 
   aguda.
[18:36] <MSCrespo> Receptores de la familia del TNF
[18:36] <MSCrespo> Se han identificado dos tipos de receptores de membrana para el 
   TNF,  p55 (tipo I), o receptor de baja afinidad (1 nM) y el p75 (tipo II)  de 
   alta afinidad (100 pM). La ocupación de estos receptores permite la señalización 
   intracelular a través de la hidrólisis del fosfolípido esfingomielina y la 
   producción de  ceramida. Posteriormente se produce el reclutamiento a los 
   complejos de señalización de proteínas citoplásmicas denominadas TRAF 
   (TNF-receptor associat
[18:36] <MSCrespo> Interleucina-6
[18:36] <MSCrespo> Es una molécula que aparece más tardiamente en la reacción 
   inflamatoria. Favorece la producción de plaquetas al actuar sobre sus 
   precursores medulares, la hematopoyesis precoz y la respuesta de fase aguda en 
   los hepatocitos. La familia de la IL-6 se ha incrementado con la caracterización 
   de numerosos componentes como LIF (leukemia inhibitory factor), oncostatina M 
   (OSM), CNTF (ciliary neurotrophic factor) e IL-11.
[18:37] <MSCrespo> Características de los receptores de citocinas del Tipo I
[18:37] <MSCrespo> Son multiméricos y contienen una cadena privada específica de 
   ligando y una cadena pública (compartida con otros receptores) implicada en la 
   transducción de la señal y en la afinidad de la unión del ligando. El dominio 
   extracelular posee alrededor de 200 aminoácidos, con cuatro cisteínas 
   conservadas, motivos repetidos de fibronectina y un motivo WSXWS cercano a la 
   membrana celular. Un dominio transmebrana unico y una región de homología de 60 
   a 100 aminoácidos
[18:37] <MSCrespo> ansducción de la señal.
[18:37] <MSCrespo> Se pueden clasificar estos receptores en subfamilias:
[18:37] <MSCrespo> i)    Subfamilia IL2-R : IL2-R, IL4-R, IL7-R, IL9-R, comparten 
   la cadena (.
[18:37] <MSCrespo> ii)   Subfamilia IL3-R : IL3-R, IL5-R, GM-CSF-R, comparten la 
   cadena (
[18:38] <MSCrespo> iii)  Subfamilia IL6-R : IL6-R, LIF, OSM, CNTF, IL11comparten  
   la subunidad del receptor gp130 y su señalización se realiza a través del 
   sistema JAK/STAT.
[18:38] <MSCrespo> La función de los receptores IL2-R es regular la duracion de la 
   respuesta inmuitaria tras la activación por el antígeno. Carecen de actividad 
   tirosina kinasa intrínseca, sin embargo estimulan fosforilaciones por reclutar 
   tirosina kinasas solubles de la familia src a través de interacciones con 
   dominios SH2 (sarcoma homology), kinasas de lípidos (IP 3-kinasas) y 
   serina/treonina kinasas de la familia MAP kinasa.
[18:38] <MSCrespo> Características de los receptores de interferones
[18:38] <MSCrespo> Existen dos subtipos : I (( y () y II (() . Los interferones de 
   tipo I son producidos de forma ubicua y juegan un papel importante en la defensa 
   frente a infecciones virales. Los interferones de tipo II se producen por 
   células T activadas y por células NK. Desde el punto de vista de la señalización 
   citosólica se reclutan proteínas con dominios SH2 y SH3 pertenecientes a la 
   familia JAK de tirosina kinasas (Janus kinases). Desde el punto de vista de 
   señalización
[18:38] <MSCrespo> n con una secuencia consensus denominada ISRE (IFN stimulated 
   response element), perteneciente al tipo de las cremalleras de leucina, con 
   motivos HLH (helix-loop-helix). 
[18:39] <MSCrespo> Receptores para la porción Fc de las moléculas de inmunoglobulina
[18:39] <MSCrespo> Los receptores para la porción Fc de la molécula de anticuerpo 
   proporcionan especificidad para el reconocimiento de antígenos a células que 
   carecen de otro tipo d estructuras capaces de reconocimiento antigénico y ello 
   explica su importancia en las fases efectores de la respuesta inmune. Existen 
   receptores para cada clase de inmunoglobulina, de tal manera que se distinguen 
   receptores Fc(R, los que unen moléculas de IgG, Fc(R, los que unen IgA, e Fc(R, 
   los que 
[18:39] <MSCrespo> 	En lo que se refiere a los receptores Fc(R, se distinguen tres 
   familias: Fc(IR, Fc(RII y Fc(RIII, sobre la base de su afinidad y slectividad 
   para el reconocimeinto de los ligandos. Los receptores Fc(IR son de alta 
   afinidad y son capaces de unirse a los anticuerpos antes de que estos hayan 
   interaccionado con el antígeno. En contraste, los receptores de baja afinidad 
   Fc(RII y Fc(RIII sólo interaccionan con los anticuerpos cuando éstos han 
   reaccionado con los an
[18:39] <MSCrespo> ion motif). Este motivo consiste en seis residuosd e aminoácidos 
   espaciados de forma precisa en una secuencia de veintiseis aminoácidos.  Los 
   Fc(R que no poseen este motivo carecen de actividad de señalización, y en 
   algunos casos poseen un motivo inhibidor de la activación denominado ITIM 
   (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif). La señalización a través del 
   ITAM implica el reclutamiento y la activación de tirosina kinasas de la familia 
   src, como Lyn, 
[18:39] <MSCrespo>  de fosfatidilinositol con la formación de IP3 y diacilglicerol. 
   La activación de fosfolipasas A2  y D, IP 3-kinasa, de la cascada de MAP 
   kinasas, de la explosión oxidativa y de activación del factor de transcripción 
   NF-(B son otros mecanismos bioquímicos relevantes  en la señalización inducida 
   por la activación de estos receptores.
[18:40] <MSCrespo>                                
[18:40] <MSCrespo> Representación de los receptores de IgG (Fc(R) con motivos ITAM 
   y de sus subunidades constitutivas
[18:40] <MSCrespo> LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN VASCULAR 
[18:40] <MSCrespo> Las moléculas de adhesión sirven para aumentar la afinidad del 
   contacto entre estructuras complementarias expresadas en las superficies 
   celulares durante la reacción inflamatoria, y transmitir señales al interior de 
   las células que permiten la activación de funciones específicas. Se distinguen 
   al menos cuatro superfamilias de moléculas de adhesión: selectinas, integrinas, 
   miembros de la superfamilia de las immunoglobulinas y cadherinas. 
[18:40] <MSCrespo> Selectinas
[18:41] <MSCrespo> La familia de selectinas se compone de tres miembros denominados 
   según las células en las que fueron inicialmente descubiertas. La L-selectina 
   (CD62L) se expresa de forma constitutiva en leucocitos y su contra-receptor se 
   expresa en células endoteliales activadas. La E-selectina (CD62E) se produce 
   exclusivamente por las células endoteliales tras su activación por citocinas y 
   su contra-receptor está en los neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos y 
   algun
[18:41] <MSCrespo> expresa tras la activación por citocinas. Sus células blanco son 
   las mismas que las de la E-selectina. Cada molécula de E-selectina contiene un 
   dominio análogo al dominio N-terminal de lectina seguida de un dominio análogo 
   al motivo de epidermal growth factor, una serie de repeticiones consensus 
   similar a proteína reguladoras del complemento, un dominio transmembrane y una 
   cola citoplásmica. El dominio de lectina participa directamente en la mediación 
   del cont
[18:41] <MSCrespo> o (rolling), y son previas a las interacciones de más alta 
   afinidad que implican moléculas del tipo integrinas.
[18:41] <MSCrespo> Integrinas
[18:41] <MSCrespo> Las integrinas son una amplia familia de glicoproteínas 
   heterodiméricas que pueden subdividirse de acuerdo con las subunidades que 
   poseen. Las integrinas se expresan particularmente en los leucocitos e incluyen 
   : LFA-1 (CD11a/CD18), CR3 (DC11b/CD18) y CR4 (CD11c/CD18). Cada una de ella 
   contiene la misma subunidad de 95kDa, denominada CD18 y cadenas diferentes CD11a 
   (180 kDa), CD11b (165kDa) y CD11c (150kDa). La molécula CD11a/CD18 es el 
   denominado LFA-1 (lymph
[18:41] <MSCrespo>  y CR4 se expresan en células mieloides. Hay al menos dos 
   ligandos para  LFA-1: ICAM-1 (CD54) e ICAM-2 (CD102), ambos miembros de la 
   superfamilia de inmunoglobulinas. CR3 une fragmentos de factores del 
   complemento, especialmente iC3b, que posee un importante papel en la fagocitosis 
   de partículas opsonizadas por los fagocitos profesionales. ICAM-1 e ICAM-2 se 
   expresan en las células endoteliales. Las moléculas de adhesión de la familia de 
   las integrinas partici
[18:41] <MSCrespo> La transmigration de neutrófilos a través de la barrera 
   endotelial requiere finalmente la interacción entre los aminoglicanos 
   glicosilados de la mambrana plasmática del polimorfonuclear y la proteína de 
   adhesión PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule), localizada en 
   las uniones intercelulares de las células emdoteliales. Una vez que el 
   neutrófilo ha alcanzado el exterior del vaso, interacciones entre proteínas de 
   la matriz extracelular y las molé
[18:42] <MSCrespo> La importancia de las moléculas de adhesión se demuestra por la 
   existencia de síndromes bien definidos de deficiencia congénita de adhesión 
   leucocitaria conocidos como síndromes LAD-1 y LAD-2 (leukocyte adhesion 
   deficiency), en los que los leucocitos de los pacientes con síndrome LAD-1 
   carecen de expresión de integrinas. Existen una forma grave y otra moderada en 
   lo que se refiere a sus manifestaciones clínicas. En la forma severa no existen 
   las dos cadenas de
[18:42] <MSCrespo> al de integrinas, de tal manera que los pacientes expresan de 
   2.5 a 6.0% de los niveles normales de LFA-1, CR3 y  CR4, y normalmente sólo 
   presentan infecciones cutáneas. Los leucocitos de pacientes con el sindrome 
   LAD-2 no expresan sialil Lewis-X (CD15), y en consecuencia, son incapaces de 
   unirse a las selectinas. Los pacientes con síndrome LAD-2 padecen infecciones 
   bacterianas recurrentes, pero alcanzan la infancia, aunque con corta estatura y 
   retardo mental 
> bueno, esto ya acabo alicia, tienes preguntas que hacer?
[18:54] <alicia> no tengo preguntas de momento
[18:54] *** alicia (potros@inv-pc13.hgy.es) has left #curso
End of #curso buffer   Mon Feb 08 18:49:47 1999